H4.1: Principes van signaaltransductie - 1 Flashcards
hoe werken groeifactoren?
de cel heeft een receptor. groeifactor kan daaraan binden. hierdoor worden processen in de cel geactiveerd. hierdoor vindt celdeling/proliferatie plaats, maar ook worden er genen aangezet die ervoor zorgen dat cellen zich verder gaan ontwikelen. hierdoor ontwikkelt de cel zich tot bloedcel.
op welke manier doen groeireceptoren dat?
de groeifactor zorgt ervoor dat twee receptoren bij elkaar komen: dimerisering van de receptor.
genactivatie adhv groeifactor
- groeifactor bindt aan receptor
- receptor dimeriseert
- signaal pad;
- er worden eiwitten geactiveerd (hoeveelheid eiwitten = afhankelijk van type receptor)
- deze signalen zorgen ervoor dat er genen worden aan- of uitgezet die een rol spelen in de ontwikkeling van cellen/celcyclus te activeren
drie hoofdgroepen van membraanreceptoren
- ionkanaal receptor
- G protein gekoppeld receptor
- enzym gekoppelde receptor
twee typen enzym gekoppelde receptor
- tyrosine kinase receptoren
- Non-RTK (cytokine receptoren)
tyrosine kinase receptoren
- groeifactor receptoren
- hebben een intrinsiek kinase domein
- heeft ook twee vormen:
= kinase domein receptoren: heeft kinase domein in de receptor
= type III of split kinase receptoren: vooral voor hemapoetische cellen
type III of split kinase receptoren
- bevat katalytisch/kinase domein ; het domein dat fosforyleert
- bevat ATP bindingsdomein
FLT3 receptor
- split kinase receptor
- reageert op FLT3
acute myeloide leukemie mutatie
mutatie in het gen dat codeert voor de FLT3-ITD receptor.
wat gebeurt er bij de mutatie in de FLT3-ITD receptor bij AML?
in het gedeelte van de receptor dat net onder het transmembraan gedeelte zit, vindt er een repeat (tendon duplicatie) plaats. als gevolg hiervan, gaan deze receptoren spontaan dimeren vormen. die hebben geen ligand meer nodig. hierdoor hebben leukemie pt dus enorm veel blasten
ITD in JM domein veroorzaakt…
spontane activering van het FLT3 receptor eiwit => spontane celdeling van AML cellen
behandeling AML die FLT3 mutatie
small molecules die de receptor beinvloeden. + chemo
Non-RTK (cytokine receptoren) kinase domein
hebben GEEN intrinsiek kinase domein;
- EPO-R
- GCSF-R
- TPO-R
hoe werken Non-RTK (cytokine receptoren)?
die binden een kinase eiwit genaamd JAK; kinase
wanneer kan de JAK alleen maar werken?
op het moment dat je een ligand krijgt, de receptor wordt gebonden, en als gevolg daarvan gaat een signaal vanaf je JAK en receptor de cel in
receptor dimerisatie bij JAK
cross-activering van JAKs
eiwitfosforylering
je hebt nodig: ATP en (proteine) kinase
proteine kinase
zorgt ervoor dat eiwitten die aan de receptor kunnen binden en de receptor zelf worden gefosforyleerd
er zijn drie aminozuren van alle 20 die we hebben die gefosforyleerd kunnen worden
- tyrosine
- serine
- threonine
chronische neutrofiele leukemie
de mutaties die hierbij plaatsvinden zijn weer mutaties in de receptor, maar nu zit het in de CSF3 receptor (zelfde als de GCSF receptor). deze mutatie zorgt ervoor dat deze receptor een signaal gaat leveren zonder ligand. het wordt G-CSF onafhankelijk en je krijgt spontane dimeervorming
receptoren voor bloedcelgroeifactoren
- geen intrinsieke tyrosinekinase activiteit maar activeren JAK tyrosine kinases
- activatie van JAKs vindt plaats in trans (‘cross’), na receptor-dimeervorming en conformatie verandering
- JAKs fosforyleren tyrosines in receptor ketens en in signaaleiwitten. dit activeert de functie van deze signaaleiwitten, wat leidt tot verschillende cellulaire responsen
- afwijkingen in receptoreiwitten en JAKs en cytoplasmatische tyrosine kinases zijn betrokken bij verschillende bloedziekten en vormen een doelwit voor gerichte therapie
FLE3 is een receptor die tot expressie komt alleen maar in hele onrijpe cellen
hematologische maligniteiten veroorzaakt door storingen in receptor functie/tyrosine kinase activiteit
(heb ik overal los gezet)
acute lymfoblasten leukemie (ALL)
- IL-7 receptor
- JAK2
myeloproliferatieve aandoeningen (PV, ET, PMF)
- JAK2
- TPO-R
chronsiche myeloide leukemie
ABL tyrosine-kinase
BCR-ABL
chronische neutrofiele leukemie (CNL)
G-CSF receptor
rechtsboven JAK werkt op linksonder tyrosine en linksboven op rechtsonder
signaaleiwitten herkennen geen tyrosine, maar fosfortyrosine
waaraan binden signaal moleculen?
gefosforyleerde tyrosine in receptor eiwit met hun SH2-domein
SH2 domein
kan gefosforyleerde eiwitten binden maar het is wel belangrijk welke andere drie aminozuren onder dat domein zitten. het moet exact allemaal kloppen en dan pas kan het signaalmolecuul precies binden
SH2 domein past precies op gefosforyleerd tyrosine en 3 opvolgende aminozuren in de receptor, verschillende SH2 domeinen herkennen verschillende codes => specificiteit
eiwit fosfatases
enzymen die fosfaatgroep eraf halen op het moment dat er genoeg signaal is
fosfatases hebben ook een …
SH2 domein
fosfatases werking
binden aan de receptor en hierdoor wordt JAK 2 geremd waardoor het signaal wordt beëindigd en fosfaten worden er weer vanaf gehaald
myeloproliferatieve aandoeningen (MPN)
- polycytemia vera (PV): veel te veel ery’s
- essentiele trombocytose (ET) ; veel te veel trombocyten
- primaire myelofibrose (PMF); soort littekenweefsel in je beenmerg
mutaties in JAK2 eiwit
=> spontane activatie van JAK2 => spontane productie van bv ery’s of trombo’s
docking eiwitten
eiwitten die bindend aan het gefosforyleerde tyrosine
