H4.5: Ontregeling apoptose in kankercellen Flashcards
als een cel stress voelt of DNA-schade, dan komt een reactie van de cel en kan kiezen tussen twee dingen
- apoptose
- senescense
apoptose
- streng gereguleerd
- treedt op als gevolg van fysiologische signalen en actief proces
- een schone dood, geen immuun respons
necrose
- treedt op na externe beschadiging
- veroorzaakt ontstekingsreactie en weefselschade
apoptose proces
- cel gaat krimpen inclusief de nucleus en organellen
- fragmentatie van de cel; er is altijd een membraan rond de organellen
- apoptotische bodies worden opgeruimd dmv fagocytose
necrose proces
- cel zwelt op
- organellen van binnen de cel komen terecht buiten de cel
- dit wekt een immuunreactie op
- dit geeft inflammatie
verschil tussen apoptose en necrose
memoraid
fysiologische processen waarin apoptose een rol speelt
- embryogenese
- afstoten epitheelcellen (darm, huid)
- verwijderen auto-reactieve T-cellen
pathologische processen waarin apoptose een rol speelt
- celdood in tumoren
- celdood na DNA-schade of cellulaire “stress”
signalen voor cellen om in apoptose te gaan
- intrinsiek:
= stress vd cel
= DNAschade - extrinsiek:
= TNF
= FASL
controle en integratie van apoptose
- via receptor:
= bij TNF en FASL - via mitochondriale permeabiliteit:
= bij intrinsieke signalen (Bcl-2 familie)
uitvoering van apoptose via
- caspases (cellulaire eiwitafbrekende enzymen)
- DNAse activering (enzymen die DNA afbreken)
wat gebeurt er met overblijfselen van apoptose?
opgeruimd door fagocytose
plaatje mechanisme apoptoses
memoraid!!!!!!!!!
mechanisme apoptose extrinsieke pathway
niet via mitochondriën, gewoon via signaal eiwitten worden de caspases (en tenslotte caspase 3) geactiveerd
mechanisme apoptose intrinsieke pathway
- p53 reageert
- BAX wordt geactiveerd
- BAX zorgt ervoor dat vanuit mito cytochroom C vrijkomt in de cel
- cytochroom C zorgt samen met andere eiwitten ervoor dat caspase 3 vrijkomt waardoor apoptose
Bcl-2/BAX familie functie
deze beslissen of een cel wel of niet in apoptose gaat
Bcl-2/BAX familie locatie
beide in membranen van mitochondria
Bcl-2 functie
zorgt ervoor dat de cel niet in apoptose gaat doordat er geen cytochroom C vrijkomt
BAX functie
zorgt er juist voor dat cytochroom C vrijkomt en apoptose wordt geïnduceerd
welke eiwitten zorgen ervoor dat BAX opengaat?
- BH3 eiwitten komen in actie als er celstress is
- BH3 eiwitten zorgen er dan voor dat BCL2 geblokkeerd is
- BAX gaat hierdoor open
- cytochroom C komt hierdoor vrij
- caspase cascade
hoe komt bij zo’n folliculair lymfoom er veel Bcl-2 expressie is?
door translocatie komt het BCL gen onder de controle van IgH enhancer. IgH gen en BCL gen zijn in contact gekomen en hierdoor de enhancer van IgH gaat ervoor zorgen dat het expressie niveau van BCL-2 heel hoog is. (hier gaat het over in een VO?)
senescence
stoppen met delen
wat valt onder cellulaire stress?
- tekort aan groeifactoren
- DNAschade door ioniserende straling of chemo
- telomeer ‘erosie’
- oncogene stimuli
- etc
senescente cellen
- bevinden zich onomkeerbaar in de G0 fase van de celcyclus
wat produceren senescente cellen
- celcyclus remmende eiwitten (p53, p21, p16 etc)
- SASP: senescence associated secretory phenotype
SASP
set van eiwitten;
- cytokinen
- groeifactoren
- enzymen
- etc
wat doen SASP?
- veroorzaken ontstekingen
- veranderen celmorfologie (worden platter en groter)
positieve effecten van senescence
- tissue homeostasis
- tumor suppression
- paracrine senescence: stuurt omliggende cellen aan om ook secescent te worden
na senescence
immuun systeem komt in actie en ruimte die cel op, waardoor alles weer is hersteld
hoe wordt na senescence de schade weer hersteld?
doordat die cel groeifactoren produceert, gaan omliggende cellen de schade weer herstellen
negatieve effecten van senescence
- als je ouder wordt, wordt je immuunsysteem net wat minder en worden senescente cellen minder goed opgeruimd => er zijn dus niet-werkzame cellen en die zitten in de weg voor goede cellen
- als het een tumorcel is, gaat het ook nog steeds groeifactoren maken en nu wordt de tumor gestimuleerd om te delen
fysiologische processen waarbij senescence een rol speelt
- embryogenese
- beperken van weefselschade
- beschermen tegen het ontstaan van kanker
pathologische processen waarbij senescence een rol speelt
- weefselveroudering
- tumorprogressie
TP53
het gen dat codeert voor p53
guardian of the genome
TP53
TP53 wat is het
- tumorsuppressorgen
- het vaakst gemuteerd
wat doet p53
- een rol spelen bij het signaal geven aan cellen om òf in apoptose òf in senescence the gaan
- is een transcriptiefactor
wat betekent activatie van p53?
set van genen wordt geactiveerd
wanneer wordt TP53 geactiveerd?
o.a. DNA-schade
TP53 gen is gemuteerd in > 70% van alle tumoren bij de mens en bevindt zich in de volgende organen:
- mamma
- long
- huid
- colon
- blaas
hoe werkt p53 als transcriptiefactor?
- het vormt met drie andere p53 moleculen een tetrameer
- dit bindt aan enhancer/promotor
- hierdoor vindt transcriptie plaats als p53 aanwezig is in de kern
uit welke drie domeinen bestaat p53?
- transcriptie activerend domein (TAD) aan de N-terminus
- DNA-bindend domein in het midden
- tetramerisatie domein aan de C-terminus
hoe wordt de hoeveelheid p53 gereguleerd?
door MDM2: dit is een negatieve regulator van p53
als MDM2 bindt aan p53…
gaat het ubiquitine-moleculen toevoegen
ubiquitine
signaal voor andere eiwitten dat het p53 eiwit moet worden afgebroken door proteasomen door het p53 in stukjes te hakken
normale condities p53/MDM2
memoraid
proces van p53 bij cellulaire stress
- de TAD van p53 wordt gefosforyleerd
- hierdoor kan MDM2 er niet meer aan binden
- hierdoor wordt p53 niet afgebroken omdat er geen ubiquitine wordt gebonden
- hoge concentratie van p53
- p53 in de nucleus
- tetramerisatie en activatie van transcriptie
- apoptose of senescence
p53/MDM2 bij cellulaire stress
memoraid!
welke genen brengt p53 oa tot expressie?
- p21
- BAX
- MDM2
p21
CDK-remmer die ervoor zorgt dat de celcyclus niet verder gaat en even on hold is. dit geeft de cel tijd voor DNA-herstel.
BAX
=> apoptose
invloed van p53 op MDM2
p53 zorgt voor expressie van MDM2, zodat p53 weer wordt afgebroken; feedbackloop
onder cellulaire stress
docu
welke mutaties van TP53 bij kanker?
- grote deleties
- verkorte eiwitten (nonsense, frameshift, splicing)
- missense mutaties (75%)
waar zijn de meeste missense mutaties van TP53 bij kanker?
DNA-bindend domein
wat is het effect van missense mutaties in p53?
structuur van het eiwit verandert:
= mutant p53 eiwit bindt niet meer aan DNA => geen expressie p53 target genen
= MDM2 bindt niet meer aan mutant p53 eiwit => geen afbraak van p53 eiwit
missense mutaties zorgen vaak voor een lange levensduur (hoge concentratie) van p53
hoe p53 geïnactiveerd kan worden
- verlies van beide allelen
- missense mutaties (dominante negatieve werking)
- MDM2 amplificaties
