H4.3: Wnt/beta-catenine signaling en darmkanker Flashcards
darmcellen aan de oppervlakte
- enterocyten die vocht opnemen uit de darm
- enteroendocriene cellen die hormonen produceren
- goblet cellen die heel veel slijm produceren
onderin een crypte in de darm
een niche waarin stamcellen liggen
niche
speciale omgeving waarin bepaalde factoren, zoals WNT, rondzweven waardoor de stamcellen goed in stand kunnen blijven
welke cellen liggen in de niche?
- stamcellen
- paneth cellen
wat produceert de paneth cel?
WNT signaal.
WNT signaal
belangrijk voor stamcel om stamcel te blijven
functies paneth cellen
- WNT signaal produceren
- enzymen produceren zodat er geen bacterien kunnen groeien in de buizen
differentiatie darmcellen
memoraid
onderin de buis
actief WNT signalling en daardoor celproliferatie
boven in de buis is geen actieve WNT signaling en daardoor geen celproliferatie
inactieve WNT pathway
MEMORAID!
1. boven in de cel is een WNT receptor, geactiveerd door WNT
2. APC (oftewel destruction complex) is actief
3. APC bindt aan beta-catenine
4. APC breekt beta-catenine af
5. beta-catenine kan geen rol spelen in het cytoplasma
welke twee factoren zorgen voor de balans in de WNT pathway?
- beta catenine
- APC
wat zijn twee functies van beta-catenine?
- WNT pathway transcriptie regulatie (cytoplasma, kern)
- cel-cel adhesie (membraan)
waar is E-cadherine bij betrokken?
epitheliale cel-cel adhesie
beta-catenine heeft 3 locaties:
- cytoplasma
- kern
- membraan
actieve WNT pathway
MEMORAID
1: WNT bindt aan de WNT-receptor
2: er zijn signalen
3: het APC destructie complex valt uit elkaar
4: beta-catenine wordt nu niet meer afgebroken
5: beta-catenine gaat ophopen in het cytoplasma
6: dan differentieert het naar de kern toe
7: in de kern is de transcriptiefactor TcF aan het wachten op beta-catenine. TcF werkt alleen maar als het gebonden is aan beta-catenine
8: transcriptie zorgt ervoor dat genen worden aangezet die tot proliferatie leiden
concentratie WNT, beta-catenine, APC
- WNT vooral beneden bij de bron (paneth cellen)
- beta-catenine vooral beneden en minder boven in de crypt
- APC is vooral boven en juist minder beneden
wat bevatten WNT eiwitten?
een lipidegroep. zodra WNT wordt gesecreteerd extracellulair, bindt het heel snel aan membranen van cellen. door die lipidegroep werkt WNT dus heel lokaal.
WNT invloed op stamcel
1: WNT bindt aan stamcel
2: dat punt van de cel zorgt ervoor hoe/in welke richting de cel gaat delen (hoe de metafase plaat gaat liggen).
3: de cel deelt weg van het WNT signaal (asymmetrisch)
4: de cel die na de deling het dichtst bij het WNT signaal ligt, blijft stamcel
wat gaat er mis bij FAP (familiaire adenomateuze polypsis)?
mutaties in het APC gen
FAP
- autosomaal DOMINANTE predispositie voor ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
- pt hebben ook verhoogd risico op andere tumoren
- ontstaat op relatief jonge leeftijd (20-30)
- veroorzaakt door mutaties in het APC gen
- klinische variabiliteit in leeftijd waarop de eerste symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soort en aantal andere tumoren (genotype-fenotype relatie)
- tapijt van poliepen
wat is het gen voor darmkanker?
APC
APC is het gen voor darmkanker
- kiembaan APC mutaties zijn verantwoordelijk voor FAP
- somatische APC mutaties worden gevonden in het grootste deel van sporadische colorectaal tumoren ongerelateerd aan histologische stages
WNT pathway bij APC mutatie
memoraid
WNT pathway als er geen APC is
beta-catenine wordt niet afgebroken en de pathway staat dus constitutief aan => ongereguleerde proliferatie
een klein percentage CRC gevallen heeft…
een oncogene beta-catenine mutatie. hierbij is beta-catenine biologisch nog functioneel maar het wordt door APC niet meer herkend en dus ook niet afgebroken, waardoor de WNT pathway continu aan staat
85% vd darmtumoren
- het APC tumorsuppressor gen wordt geinactiveerd
- hierdoor werkt het destructiecomplex niet meer
- de beta-catenine concentratie stijgt
- door de hoge beta-catenine concentratie gaat beta-catenine ook naar de kern
- daar vormt beta-catenine een complex met TCF
- beta-catenine en TCF samen activeren transcriptie
5% vd darmtumoren
- er treedt een oncogene mutatie op in het beta-catenine gen
- beta catenine kan niet meer worden afgebroken door het destructie complex
- etc
TCF 0f beta-catenine kunnen alleen IN COMPLEX transcriptie aanzetten, alleen NIET
is APC een oncogen of een tumorsuppressorgen?
tumorsuppressor
welke targets worden aangezet door de WNT pathway?
- cycline D => stimuleert celcyclus
- CDK4 => stimuleert celcyclus
- MYC => stimuleert celcyclus
- LGR5 => zorgt voor niche en zorgt ervoor dat de stamcel happy blijft
cycline D en CDK4
activering celcyclus
MYC
hoge expressie leidt tot korte duur van de G0 fase van de celcyclus
MYC activeert expressie van CDKs en inactiveert CDKI
LGR5
belangrijk voor onderhoduen stamcel karakter
volgorde van mutaties darmkanker
- APC
- KRAS
- p53, SMAD
leeftijdsgroep bevolkingsonderzoek
55-75
WNT pathway als therapie target
remming COX2: aspirine; reduceert zowel incidentie als mortaliteit
COX2
- productie door tumorcellen en inflammatie
- induceert PGE2 productie
- activeert WNT signaling
tumorsuppressor gen vs oncogen
docu
