H4.3: Wnt/beta-catenine signaling en darmkanker

Question 1

darmcellen aan de oppervlakte

Answer 1

• enterocyten die vocht opnemen uit de darm
• enteroendocriene cellen die hormonen produceren
• goblet cellen die heel veel slijm produceren

Question 2

onderin een crypte in de darm

Answer 2

een niche waarin stamcellen liggen

Question 3

niche

Answer 3

speciale omgeving waarin bepaalde factoren, zoals WNT, rondzweven waardoor de stamcellen goed in stand kunnen blijven

Question 4

welke cellen liggen in de niche?

Answer 4

• stamcellen
• paneth cellen

Question 5

wat produceert de paneth cel?

Answer 5

WNT signaal.

Question 6

WNT signaal

Answer 6

belangrijk voor stamcel om stamcel te blijven

Question 7

functies paneth cellen

Answer 7

• WNT signaal produceren
• enzymen produceren zodat er geen bacterien kunnen groeien in de buizen

Question 8

differentiatie darmcellen

Answer 8

memoraid

Question 9

onderin de buis

Answer 9

actief WNT signalling en daardoor celproliferatie

boven in de buis is geen actieve WNT signaling en daardoor geen celproliferatie

Question 10

inactieve WNT pathway

Answer 10

MEMORAID!
1. boven in de cel is een WNT receptor, geactiveerd door WNT
2. APC (oftewel destruction complex) is actief
3. APC bindt aan beta-catenine
4. APC breekt beta-catenine af
5. beta-catenine kan geen rol spelen in het cytoplasma

Question 11

welke twee factoren zorgen voor de balans in de WNT pathway?

Answer 11

• beta catenine
• APC

Question 12

wat zijn twee functies van beta-catenine?

Answer 12

• WNT pathway transcriptie regulatie (cytoplasma, kern)
• cel-cel adhesie (membraan)

Question 13

waar is E-cadherine bij betrokken?

Answer 13

epitheliale cel-cel adhesie

Question 14

beta-catenine heeft 3 locaties:

Answer 14

• cytoplasma
• kern
• membraan

Question 15

actieve WNT pathway

Answer 15

MEMORAID
1: WNT bindt aan de WNT-receptor
2: er zijn signalen
3: het APC destructie complex valt uit elkaar
4: beta-catenine wordt nu niet meer afgebroken
5: beta-catenine gaat ophopen in het cytoplasma
6: dan differentieert het naar de kern toe
7: in de kern is de transcriptiefactor TcF aan het wachten op beta-catenine. TcF werkt alleen maar als het gebonden is aan beta-catenine
8: transcriptie zorgt ervoor dat genen worden aangezet die tot proliferatie leiden

Question 16

concentratie WNT, beta-catenine, APC

Answer 16

• WNT vooral beneden bij de bron (paneth cellen)
• beta-catenine vooral beneden en minder boven in de crypt
• APC is vooral boven en juist minder beneden

Question 17

wat bevatten WNT eiwitten?

Answer 17

een lipidegroep. zodra WNT wordt gesecreteerd extracellulair, bindt het heel snel aan membranen van cellen. door die lipidegroep werkt WNT dus heel lokaal.

Question 18

WNT invloed op stamcel

Answer 18

1: WNT bindt aan stamcel
2: dat punt van de cel zorgt ervoor hoe/in welke richting de cel gaat delen (hoe de metafase plaat gaat liggen).
3: de cel deelt weg van het WNT signaal (asymmetrisch)
4: de cel die na de deling het dichtst bij het WNT signaal ligt, blijft stamcel

Question 19

wat gaat er mis bij FAP (familiaire adenomateuze polypsis)?

Answer 19

mutaties in het APC gen

Question 20

FAP

Answer 20

• autosomaal DOMINANTE predispositie voor ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
• pt hebben ook verhoogd risico op andere tumoren
• ontstaat op relatief jonge leeftijd (20-30)
• veroorzaakt door mutaties in het APC gen
• klinische variabiliteit in leeftijd waarop de eerste symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soort en aantal andere tumoren (genotype-fenotype relatie)
• tapijt van poliepen

Question 21

wat is het gen voor darmkanker?

Answer 21

APC

Question 22

APC is het gen voor darmkanker

Answer 22

• kiembaan APC mutaties zijn verantwoordelijk voor FAP
• somatische APC mutaties worden gevonden in het grootste deel van sporadische colorectaal tumoren ongerelateerd aan histologische stages

Question 23

WNT pathway bij APC mutatie

Answer 23

memoraid

Question 24

WNT pathway als er geen APC is

Answer 24

beta-catenine wordt niet afgebroken en de pathway staat dus constitutief aan => ongereguleerde proliferatie

Question 25

een klein percentage CRC gevallen heeft…

Answer 25

een oncogene beta-catenine mutatie. hierbij is beta-catenine biologisch nog functioneel maar het wordt door APC niet meer herkend en dus ook niet afgebroken, waardoor de WNT pathway continu aan staat

Question 26

85% vd darmtumoren

Answer 26

• het APC tumorsuppressor gen wordt geinactiveerd
• hierdoor werkt het destructiecomplex niet meer
• de beta-catenine concentratie stijgt
• door de hoge beta-catenine concentratie gaat beta-catenine ook naar de kern
• daar vormt beta-catenine een complex met TCF
• beta-catenine en TCF samen activeren transcriptie

Question 27

5% vd darmtumoren

Answer 27

• er treedt een oncogene mutatie op in het beta-catenine gen
• beta catenine kan niet meer worden afgebroken door het destructie complex
• etc

Question 28

TCF 0f beta-catenine kunnen alleen IN COMPLEX transcriptie aanzetten, alleen NIET

Question 29

is APC een oncogen of een tumorsuppressorgen?

Answer 29

tumorsuppressor

Question 30

welke targets worden aangezet door de WNT pathway?

Answer 30

• cycline D => stimuleert celcyclus
• CDK4 => stimuleert celcyclus
• MYC => stimuleert celcyclus
• LGR5 => zorgt voor niche en zorgt ervoor dat de stamcel happy blijft

Question 31

cycline D en CDK4

Answer 31

activering celcyclus

Question 32

MYC

Answer 32

hoge expressie leidt tot korte duur van de G0 fase van de celcyclus
MYC activeert expressie van CDKs en inactiveert CDKI

Question 33

LGR5

Answer 33

belangrijk voor onderhoduen stamcel karakter

Question 34

volgorde van mutaties darmkanker

Answer 34

1. APC
2. KRAS
3. p53, SMAD

Question 35

leeftijdsgroep bevolkingsonderzoek

Answer 35

55-75

Question 36

WNT pathway als therapie target

Answer 36

remming COX2: aspirine; reduceert zowel incidentie als mortaliteit

Question 37

COX2

Answer 37

• productie door tumorcellen en inflammatie
• induceert PGE2 productie
• activeert WNT signaling

Question 38

tumorsuppressor gen vs oncogen

Answer 38

docu