H2.4: DNA-schade reparatie en anti-kanker therapie Flashcards
DNAschade
staat nu in bestanden bij memoraid, maar je moet er nog een van maken
gevolgen van DNA-schade
- tijdelijke celcyclus blokkade
- transcriptie en replicatie etc geremd => apoptose + veroudering
- mutaties en chromosoom afwijkingen => kanker + erfelijke ziekten
BEP chemo
bestaat uit 3 middelen:
- bleomycine: maakt dubbelstrengs DNA-breuken
- etoposide: maakt dubbelstrengs DNA breuken, maar remt het enzym topoisomerase
- cisplatine: maakt interstrand crosslinks
etoposide
normaal gesproken als een cel bezig is met het verdubbelen van DNA, komen chromosomen een beetje aan elkaar gehaakt te zitten.
vervolgens wordt 1 van die strengen open geknipt. topoisomerase II bindt daar covalent aan en blijft eraan hangen dus tussen die tegenover elkaar liggende DNA-helixes: er is een DNA-eiwit complex gevormd.
dan is er een tijdelijke opening an de ene double helix om de andere te laten passeren. dan wordt de ene streng door de andere gehaald.
maar wat doet etoposide nou? het “bevriest” het DNA-eiwit complex. dus hij kan het nog wel openknippen, maar hij kan het niet meer terug aan elkaar zetten. nu heb je dus een DNA dubbelstrengs breuk en dit wordt dan dmv het gewone mechanisme opgelost door het lichaam.
waarom chemo zo nuttig daarvoor
aan alle kanten wordt het DNA gebroken en het blijkt dus dat testis tumoren enorm gevoelig zijn voor gebroken dna moeluclen en dit is dus hele nuttige chemo
therapie op maat
- tumoren in BRCA mutatie dragers (defect HR)
- hyperthermie als anti-tumor therapie
synthetische letaliteit
als je een behandeling geeft die DNA schade oplevert, kan dat op 2 manieren gerepareerd worden.
1: zowel in tumorcellen als in normale cellen
2: werkt niet meer in tumorcellen
als je dan de manier die bij tumorcellen nog wel werkt gaat remmen, dan sterven de tumorcellen dood omdat ze er niks aan kunnen doen
om BER goed te laten verlopen, heb je … nodig
het enzym poly ADP ribose polymerase 1 (PARP1)
PARP1
bindt aan enkelstrengs DNA breuken en vervolgens gaat het ketens van ADP residuen aan elkaar maken. het is een soort vlaggetje dat op die plek van het DNA gehangen wordt en dat zorgt ervoor dat reparatie eiwitten specifiek daar aangetrokken worden. dit maakt dus reparatie van enkelstrengs breuken efficienter
wat gebeurt er wanneer de PARP1 remt?
dan blijven die enkelstrengs breuken langer open staan. als er dan wordt gerepliceerd krijg je een gebroken DNA-molecuul en de replicatievork valt als het ware uit elkaar. ;
replicatie van een DNA molecuul met een enkelstrengs breuk resulteert in een 1-zijdige dubbelstrengs breuk.
je kan niet herstellen met niet-homologe DNA eind verbinding, dus het moet met homologe recombinatie
homologe recombinatie met PARP1
eerst wordt 1 streng ingegeten en vervolgens gaat RAD51 filamenten die ervoor zorgen dat dit weer gaat baseparen met het andere DNA-molecuul. hierdoor ontstaat een replicatievork en kan de replicatie verdergaan
BRCA geassocieerde borstkanker
dragers met BRCA1 of BRCA2 mutaties (heterozygoot) hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van kanker (borst, ovarium en prostaat)
in de tumor is het gezond allel verloren gegaan , vnl door LOH
het fenotype van BRCA1 en BRCA2 mutatie dragers erft … over
autosomaal dominant
synthetische letaliteit en BRCA deficientie
in het DNA is er schade. PARP remmers zorgen ervoor dat die enkelstrengs breuken langer open blijven staan. vervolgens krijg je dubbelstrengs breuken in cellen die bezig zijn met hun replicatie. deze hebben homologe recombinatie nodig. in gewone cellen van het lichaam gaat dat, want die hebben nog steeds 1 werkzaam allel van dat BRCA gen. maar in de tumorcellen werkt dat niet en deze gaan dood.
deze soort behandeling werkt heel goed voor ovarium kanker, maar een stuk minder voor borstkanker. waarom?
nog onduidelijk. maar blijkbaar zijn die borsttumoren vrij snel weer resistent voor het middel geworden. zijn ze dan wel gevoelig voor iets anders?
