H1.7: Van gewone cel tot kankercel Flashcards
hallmarks of cancer
daarin zijn een aantal eigenschappen bij elkaar gezet waar je alle veranderingen in een vakje kunt plaatsen
eerste 6 hallmarks of cancer
1: blijven delen
2: remming/ontwijken
3: voorkoming van sterfte
4: safeguard mechanisme
5: inducing angiogenesis
6: metastase en invasie
wat heb je nodig om te blijven delen?
een groeifactor; deze wordt ergens buiten de cel gemaakt en loopt via een groeifactor receptor
waarom kan een tumor blijven delen?
maakt zelf groeifactor of zet omgeving er toe aan of heeft geen groeifactor nodig voor activering
hoe kan een pathway aan staan zonder groeifactor?
een receptor die geactiveerd is ook als er geen ligand aanwezig is. dit kan komen door mutaties in de receptor.
2: remming/ontwijken
- normale cellen luisteren naar signalen die de groei remmen
hoe kan een tumor blijven groeien?
tumor schakelt groeiremmers uit
dus waardoor groeit een tumor?
enerzijds groeit het harder, en de remming van de groei wordt anderzijds geremd
voorbeeld bij tumor die groeiremmers uitschakelt
RAS
RAS
- wordt geactiveerd door receptor
- dan staat het aan
- er zijn mutaties in het RAS eiwit waardoor deze niet meer uitgezet kan worden
3
normale cellen kunnen mechanismen activeren die tot celdood leiden (bv te veel DNA schade). dit zet cellen aan tot apoptose.
tumor zet apoptose uit
wat doet tumor met apoptose?
uitschakelen
4: safeguard mechanisme
normale cellen kunnen slechts een beperkt aantal delingen doormaken met uitzonderingen stamcellen. dit komt omdat telomeren bij elke celdeling korter.
wat doet de tumor met telomeren?
schakelt de telomeerverlenging weer in
verschil tussen blijven delen en oneindige celdeling
gaspedaal: nodig om te gaan rijden en te blijven rijden: hallmark 1
brandstoftank: bepaalt hoe lang je kunt doorrijden: hallmark 4
5: inducing angiogenesis
- groeiende tumor heeft veel voedingsstoffen nodig
- tumor zal dus vorming van nieuwe bloedvaten stimuleren
- tumor moet directe omgeving ondersteunend maken aan groei, want hij heeft groeifactoren hiervoor nodig (denk bv aan wondreactie)
- er ontstaat een stroma
angiogenese geldt alleen voor
solide tumoren en nieg voor circulerende tumoren
stroma
de omgeving met vaatjes bij een tumor
bij voldoende angiogene groeifactoren
angiogene switch en de tumor kan stroma gaan produceren
waarvan is stroma een gevolg?
angiogenese:
- stroma is ondersteunend weefsel met bloedvaten en ontstekingcellen. deze zijn de tumor ingegroeid.
- stromacellen ondersteunen de tumor: endotheel, fibroblasten, onstekingscellen
- stroma zorgt voor zuurstof aanvoer
bij welke grootte angiogene switch?
2 mm
vanuit stroma ontstaan vaatjes die tumor cellen van nutrienten voorzien en groeifactoren
waarom heet het een switch?
omdat er heel veel verschillende factoren bij betrokken zijn omdat het een balans is
6: metastase en invasie
tumor dringt in het omringende weefsel binnen met doorbraak door een basaalmembraan (=invasie)
tumorcellen kunnen over grote afstand worden getransporteerd en daar nieuwe tumor geven (=metastase)
invasie in 4 stappen
- loosening of intercellular junctions. normaal zijn epitheelcellen aan elkaar ‘gekit’ en verankerd aan het basaalmembraan. dus de cel moet (A) kit sluitingen losmaken en (B) de verankering losmaken en (C) bewegen dmv collageen
- migratie door extracellulair stroma naar een bloedvat. EMT (epitheliale mesengymale transitie) en MET: symmetrisch. gen programma’s worden aangepast door oa Twist, Zeb en Snail
filmpje opzoeken over invasie
hoe werkt dat verplaatsen met collageen?
- collageen synthetiseren
- aan de andere kant van de cel weer oplossen en polariseren
- actine skelet veranderen
- locomotion route
veel epitheliasle tumoren ondergaan
EMT. dit treedt op na invasie. kernbegrip = plasticiteit (opzoeken?)
metasstasering via
bloed
lymfe
voor uitgroei op een metastase plek is … nodig
MET
hallmark 6 vs hallmark 5 onderscheiden
6: metastasering
5: migratie door basaalmembraan en verplaatsen door extracellulaire matrix
Hallmark 6 in docu!!!!!!!!
invasie en metastase stappen
- migratie door de basaalmembraan (detachment)
- verplaatsing door extra-cellulaire matrix (invasie)
- intravasatie (met plasticiteit of EMT)
- transport in bloedbaan (embolus)
- extravasatie en metastatic deposit
- colonisatie / uitgroei met plasticiteit of MET
4 extra hallmarks er bij gekomen later
enabling characteristics:
- genome instability and mutation
- tumor-promoting inflammation
emerging hallmarks:
- deregulating cellular energetics
- avoiding immune destruction
enabling characteristics
maken een cel niet specifiek tot kankercel maar die helpen cellen die op weg zijn richting kankercel
genoom instabiliteit en mutaties
- tumorcel met heel veel mutaties ophopen
- dit wordt normaal tegengegaan door DNA schade reparatie
- dus hoe kan een tumor sneller mutaties gaan ophopen? => als je een reparatie pathway uitschakelt of minder efficient maakt
deregulating cellular energetics
tumorcellen gebruiken heel erg veel glucose maar zetten dit inefficient om in ATP waardoor lactaat ontstaat ipv oxidatieve fosforylering.
waarom voordeel voor tumor? bouwstenen.
waarvan leven tumorcellen?
vooral glycolyse
aerobe glycolyse geeft snel delende tumorcellen metabole intermediairen die nodig zijn voor synthese van cellulaire componenten (bv glutamine)
mitochondriale oxidatieve fosforylering doet dat niet, maar geeft wel maximale energie opbrengt
in embryonale weefsels en snelgroeiende weefsels is diezelfde lactaat vorming ook de default
tumor-promoting inflammation
- chronische ontstekingen kunnen tumorbevorderend zijn
- tumoren ‘gebruiken’ immuuncellen om stroma naar hun hand te zetten
- vooral macrofagen en granulocyten zijn bevorderend voor invasie EN metastasering
avoiding immune destruction
- immuunsysteem herkent mutaties (door verandering in eiwitsamenstelling) en kan deze cellen elimineren: immunosurveillance
- tumoren activeren daarom vaak mechanismen die het immuunsysteem minder actief te maken (immune invasion)
twee belangrijke factoren bij immune surveillance
- cytotoxische T-cel: zet tumorcellen aan tot apoptose
- dendritische cellen: fagocyteert oncogenen etc en presenteert deze in lymfeklieren en naieve T-cellen (CD8)
hoe vindt de immuno invasion plaats?
- tumor downreaguleert MHC cellen
- remt T-cellen
ze worden geremd door PD1 en medicatie kan dit weer op gang trekken
CTLA4
= remmer
anti-CTLA4 kan remming blokkeren en dat is goed
PD-1
stof van tumor die een immuun cel kan kapot maken. anti PD-1 werkt dit tegen
inductie van immune surveillance kan eerst de tumor groter maken door de ontsteking voordat het weggaat
10 hallmarks en behandeling
DOCU!!!!!
hallmarks
- blijven delen
- remming ontwijken
- celdood weerstaan
- oneindige celdeling
- vorming van nieuwe bloedvaten
- invasie en metastase
- genoom instabiliteit en mutaties
- deregulatie van energievoorziening
- tumor bevorderde ontsteking
- ontsnapping aan immuun afweer
invasie proces
- loosening
- losmaken van verankering
- afbreken van basaalmembraan
- bewegen
hoe kan een tumorcel ervoor zorgen dat hij kan blijven delen?
- zelf groeifactoren maken
- groeifactor-onafhankelijke activering
hoe doet een tumorcel remming ontwijken?
groeiremmers uitschakelen
wat is er tumorbevorderend aan die ontsteking?
ontstekingsfactoren (macrofagen) geven:
1. angiogene factoren
2. groeifactoren
aan de tumor
deregulatie energievoorziening
tumorcelmetabolisme:
1. glucose –> pyruvaat (glycolyse)
2. pyruvaat –> lactaat
normale energievoorziening
- glucose –> pyruvaat (glycolyse)
- pyruvaat –> oxydatieve fosforylering
waaruit bestaat het stroma?
- endotheel
- bloedvaten
- fibroblasten
- ontstekingscellen
hoe bevordert een ontsteking een tumor?
ontstekingsreacties bevatten immuuncellen. deze produceren:
=matrix
=angiogenese factoren
=groeifactoren
hoe bevordert een tumor een ontsteking?
=macrofagen
=neutrofielen
=cancer associated fibroblasts (CAF)
waarvan is stroma een gevolg?
angiogenese
waardoor wordt angiogenese geïnduceerd?
- hypoxie via HIF1alfa
- VEGF: vasculaire endotheliale groeifactoren
