H2.3: Gevolgen van fouten bij DNA replicatie

Question 1

twee grote oorzaken waardoor er replicatiefouten kunnen ontstaan

Answer 1

• DNA polymerase proofreading fouten; DNA polymerase merkt niet dat er een fout is ingebouwd
• translesie synthese: komt in actie als de DNA polymerase zelf tijdens de replicatie een blokkade heeft en niet verder kan. maar deze is onnauwkeurig.

Question 2

mechanisme DNA replicatie

Answer 2

incorporatie van deoxyribonucleoside trifosfaten door DNA-polymerase

Question 3

3 mechanismen die voor nauwkeurigheid van DNA-replicatie zorgen

Answer 3

• base selectie
• proofreading
• mismatch reparatie

Question 4

base selectie

Answer 4

selecteren voor het correcte nucleotide en het inbouwen

Question 5

proofreading

Answer 5

DNA-polymerase checkt of het wel klopt.
soms kan een nucleotide instabiel worden, dan verplaatst een proton zich. dan ga je van een amino tautomeer naar een imino tautomeer. hierdoor verandert de baseparing.

Question 6

twee functies van DNA-polymerase

Answer 6

• nucleotiden inbouwen; polymerizing
• kan ook een nucleotide weghalen en een nieuwe inbouwen; proofreading

Question 7

mismatch reparatie

Answer 7

DNA-polymerase heeft niet gemerkt dat bv een A tegenover een G staat en is verder gegaan met inbouwen.
bepaalde eiwitten recruteren een enzym (EXO1) en die knipt het gemuteerde stuk. dan komt er een DNA-polymerase om de goede volgorde te synthetiseren.

Question 8

lynch syndroom pathogenese

Answer 8

mismatch reparatie is defect

Question 9

hoe kun je een mismatch reparatie defect aantonen?

Answer 9

1: immunohistochemische kleuring
2: microsatellite instability assay (MSI)

Question 10

immunohistochemische kleuring

Answer 10

om die betrokken eiwitten aan te kleuren en op aanwezigheid te cheken

Question 11

microsatellite instability assay (MSI)

Answer 11

omdat je misschien de aanwezigheid van dat eiwit wel hebt aangetoond, maar de functionaliteit nog niet:
dit is een soort test om mismatch op te sporen in bepaalde eiwit gevoelige ‘sequenties’. deze zijn meestal di of tri.
defecte mismatchreparatie leidt tot microsatellite instabiliteit

dit doe je dmv PCR. de tumorcel heeft op heel veel plekken banden/streepjes, terwijl een normale cel er maar 1 heeft. dit omdat een tumor grotere of kleine repeats heeft van die MSI.

Question 12

tijdens replicatie, komt de nieuwe strand eventjes los. hierdoor kunnen fouten ontstaan:

Answer 12

• er kan een lusje ontstaan in de nieuwe streng waardoor een deel niet is ingebouwd
• er kan een lusje ontstaan in de oude streng waardoor een deletie

Question 13

hoe jonger iemand is (<50) wanneer hij/zij darmkanker krijgt…

Answer 13

hoe groter de kans dat het erfelijk is

Question 14

andere oorzaken dan sporadisch voor darmkanker

Answer 14

• FAP: syndroom met heel veel darmpoliepen (autosomaal dominant)
• IBD
• Lynch syndroom
• familiair belast

Question 15

wanneer moet je denken dat er sprake zou kunnen zijn van erfelijke colorectaal carcinoom?

Answer 15

• < 50 jaar
• twee keer CRC of CRC icm andere lynch geassocieerde tumor
• wanneer MSI is aangetoond (<60jaar)
• CRC bij een pt met 1 of meer eerste/tweedegraads familieleden met lynch syndroom geassocieerde tumor (ten minste eenmaal <50jaar)
• CRC bij een pt met 2 of meer eerste/tweedegraads familieleden met een lynch syndroom geassocieerde tumor

Question 16

lynch geassocieerde tumoren

Answer 16

• baarmoeder
• eierstok
• hogere urinewegen
• maag
• pancreas
• galwegen
• dunne darm
• talgklieren
• hersenen

Question 17

wat moet een klinische geneticus doen als er verdenking is op genetische darmkanker?

Answer 17

op zoek gaan naar mismatch eiwitten (MSI) in de tumor (in het bloed zou ook kunnen, maar is moeilijker en minder gevoelig dan in de tumor zelf)

Question 18

als pt bij de klinische geneticus komt

Answer 18

1. stamboom
2. bepalen nof en bij in de familie moleculair onderzoek gestart moet worden => aangedane persoon beschikbaar tumorweefsel: DNA-repair schade?
3. voor- en nadelen moleculair onderzoek bespreken
4. moleculair onderzoek; kiembaanmutatie (# tumor!)
5. adviezen

Question 19

verwijscriteria voor iemand zonder CRC

Answer 19

• eerstegraads familielid CRC < 50 jaar
• drie of meer (eerste- of tweedegraads familieleden CRC (of een lynch syndroom geassocieerde maligniteit) < 70 jaar
• kiembaanmutatie in 1 vd mismatch repair genen in de familie

Question 20

wat als iemand dus wel die mutatie heeft? wat ga je dan doen?

Answer 20

surveillance

Question 21

risico’s van lynch syndroom

Answer 21

• life-time risico op CRC tot 70%
• life-time risico endometriumcarcinoom tot 55%
• andere geassocieerde tumoren 1-15%

Question 22

CRC bij mensen met lynch

Answer 22

• vaak < 50 jaar
• tumoren meestal rechtszijdig
• in 25% >1 tumor bij diagnose
• slecht gedifferentieerd
• veel mucus, zegelring-cellen
• tumor-infiltrerende lymfocuten, MSI, neoantigenen in de tumor

Question 23

surveillance adviezen lynch syndroom (geen maligniteit)

Answer 23

• voor darm: vanaf 25 jaar, 1x/2jaar colonoscopie.
• voor endometriumcarcinoom moeten vrouwen van 40-60 jaarlijks transvaginale echoscopie met afname van endometrium sample
• voor ovariumcarcinoom: gewoon tegelijkertijd met endometrium als je toch bezig bent.
• overig : kans is klein en er is geen bewezen effect op klinische uitkomst, dus daar wordt niks gedaan.

Question 24

wat kan: voor jonge lynch syndroom patienten, kan een totale colectomie met ileirectale anastomose worden overwogen

Answer 24

bij oudere pt alleen een partiele colectomie

Question 25

hoe doen mensen met lynch reageren op immunotherapie?

Answer 25

veel beter dan gemiddeld; ook voor uitgezaaid vooral!

Question 26

preventieve overwegingen bij lynch

Answer 26

nee, in principe niet. alles heeft neveneffecten. geen invasieve overwegingen, alleen screenende

Question 27

bij meer dan 10% lifetime risico op darmkanker (zonder dat er echt een mutatie is gevonden maar gewoon dat je genetisch belast bent)

Answer 27

preventieve colonoscopie 1x/5 jaar vanaf 50