Lægemidler ved graviditet, amning og børn

Question 1

Hvad anbefaler sundhedsstyrelsen?

Answer 1

At gravide behandles med færrest mulige lægemidler i lavest mulige dosering i kortest mulige tid.

Question 2

Hvor mange gravide får medicin?

Answer 2

ca. 2/3 af alle gravide eksponeres for lægemidler under graviditeten, langt de fleste receptpligtige f.eks. kvalmestillende, smertestillende, antibiotika, syreneutraliserende, antihistaminer.

Question 3

Beskriv situationen med thalidomid

Answer 3

Thalidomid er et immunmodulerende middel. Det blev markedsført som et harmløst beroligende middel med kvalmestillende effekt, god til morgenkvalme. Udbredt brug fra 1955-1961. Mindst 8.000 tilfælde af svære misdannelser på verdensplan.

Question 4

Definer teratogenicitet

Answer 4

Noget der fører til en strukturel udviklingsdefekt. Opdeles i major og minor. Major er f.eks. livstruende tilstand, større kirurgiske indgreb og varige handicap.

Question 5

Hvor hyppige er misdannelser?

Answer 5

Ca. 3-5% fødes med misdannelser, heraf ca. 3,5% med major. Spontan abort ved ca. 15-20% af erkendte graviditeter.
Ætiologi: 70% idiopatiske, 20% kromosomal, 10% maternelle faktorer. <1% eksogene faktorer. Lægemiddelinduceret teratogenicitet er sjældent

Question 6

Angiv lægemilers mulige effekt på fostre

Answer 6

• teratogen
• terapeutisk
• spontan abort
• lav fødselsvægt
• præmaturitet
• neonatale abstinenssymptomer

Question 7

Angiv maternelle årsager til uønsket fosterpåvirkning

Answer 7

• alder (Jo ældre mor er jo større risiko for misdannelser)
• fedme (Jo større mor var jo større risiko for at baby fik en medfødt hjertefejl)
• rygning
• alkohol
• sygdom f.eks. DM, epilepsi)

Question 8

Angiv de fysiologiske ændringer under graviditeten

Answer 8

• nedsat gastrointestinal motilitet
• øget ventrikel pH
• nedsat plasma albumin koncentration
• øget hepatisk blodflow
• induceret cytokrom P450 aktivitet
• føtal metabolisme
• øget glomerulær filtrationshastighed

Question 9

Beskriv lægemidlers placentapassage

Answer 9

Næsten alle lægemidler passerer placenta. Nogle via passiv diffusion og nogle ved placentatransportere.
Jo højere plasma koncentration mor har i blodet jo mere er der i baby.
Jo større lægemidlet er jo mindre kan passere til placenta og derved er mindre hos baby. 250-500 dalton krydser nemt. 500-1000 dalton krydser langsomt. > 1000 krydser ikke.
Jo mere lipofilt et stof er jo nemere krydser det placcenta.
Ikke-ioniserede lægemidler krydser placenta hurtigere end ioniserede

Question 10

Hvorfor kan heparin bruges som AK behandling af gravide?

Answer 10

Fordi det er et stort polart molekyle på ca. 15000 dalton og derfor krydser det ikke placenta.

Question 11

Angiv et eksempel på et lipofilt stof og beskriv dets passage over placenta

Answer 11

Labetalol (trandate) er højt lipofilt og kan derfor nemt krydse placenta

Question 12

Angiv et eksempel på et ioniseret stof og beskriv dets passage over placenta

Answer 12

Rocuronium er ioniseret ved fysiologisk pH og det krydser placenta langsommere end ikke-ioniserede.

Question 13

Angiv et eksempel på placentatransportere

Answer 13

P-glycoprotein pumper lægemidler tilbage i moderens blodbane. Det sidder på den maternelle side af placenta. Mange lægemidler er substrater for denne pumpe f.eks. kemoterapi, HIV proteaser.

Question 14

Beskriv placenta og fosterets lægemiddelmetabolisme

Answer 14

Placenta kan metabolisere nogle lægemidler f.eks. fenobarbital oxideres i placenta. 40-60% af lægemidler som krydser placenta bliver ført direkte til fosterets lever.

Question 15

Angiv yderligere faktorer ved lægemiddelbrug der har betydning for uønsket fosterpåvirkning

Answer 15

• dosis
• ekspositionsvarighed
• lægemidlets farmakodynamik
• genetisk følsomhed

Question 16

Beskriv kravene til nye lægemidler

Answer 16

Lægemidler som markedsføres skal være undersøgt for:
- genotoksicitet (genmutation, kromosomskade)
- karginogenicitet (undersøges med lisvlang dosis til to dyrarter)
- reproduktionstoksicitet herunder teratogenicitet og fertiltiet. Teratogenicitet skal undersøges på mindst to dyrarter typisk rotter og kaniner

Alle lægemidler undersøges på celle- eller dyr. Det er uetisk at lave studier på gravide mennesker

Question 17

Beskriv forskel på evidens i studier der er om lægemidler

Answer 17

• Kausuistikker har ingen værdi da de har intet belæg for kausalitet
• Der ses pharmacovigilance dvs. underrapportering af tilfælde, hvor alt gik godt
• Case kontrolstudier er svære at skabe optimale design, især valg af kontrolgruppe. Der er også spørgsmålet om validiteten af retrospektive opgørelser, ofte spørgeskemaer. Stor risiko for bias.
• Kohortestudier kræver meget store dataset.
• Der findes ingen data om brug af flere lægemidler samtidigt

Question 18

Beskriv statistisk risikovurdering

Answer 18

n>200 første trimester eksponerede graviditeter uden tegn på forøget risiko for medfødte misdannelser. Giver med 95% sikkerhed højst en tredobling af baggrundsrisikoen.

n>700 giver med 95% sikker højst en fordobling af baggrundsrisikoen.

n>2000 giver med 95% sikkerhed højst en 50% øgning af baggrundsrisikoen

Question 19

Angiv sikre lægemidler i graviditet

Answer 19

• paracetamol
• penicilliner
• erythromycin (måske en lille øget risiko for kardielle misdannelser i 1. trimester)
• cefalosporiner (cefuroxim bør foretrækkes)
• glukokortikoider
• antacida
• PPI
• insulin

Question 20

Angiv usikre lægemidler

Answer 20

Generelt er det nyere lægemidler hvor erfarin fra pharmacovigilance og epidemiologiske studier er sparsomme.

• retinoider (acne lægemidler)
• ACE hæmmer
• NSAID
• Antiepieptika (dog ikke lamotrigin)
• warfarin
• tetracykliner
• quinoloner
• orale antidiabetika

Question 21

Beskriv hvilke andre lægemidler man skal være påpasselige med

Answer 21

Der er en stor gruppe lægemidler, hvor vi ikke har data nok til at afgøre om de er sikre eller ej eller hvor data er indbyrdes modstridende. f.eks. biologiske lægemidler, flere antidepressiva, flere antipsykotika.

Question 22

Hvordan skader NSAID foster under en graviditet?

Answer 22

NSAID er en non-selektiv hæmmer af cyclooxygenase. Den krydser placenta. Hvis den anvendes sent i graviditeten (efter uge 27) så kan det føre til præmatur lukning af ductus arteriosus og/eller påvirkning af fosterets nyrefunktion.
Gravide skal undgå den og i stedet bruge paracetamol.

Question 23

Hvordan skader antiepileptika foster under en graviditet?

Answer 23

Epilepsi øger risikoen for medfødte misdannelser, det er formentlig en fordobling af baggrundsrisikoen.
Lamotrigin kan anvendes hos gravide i op til 325 mg dgl. Valproat medfører øget risiko for neuralrørsdefekter. Fenytoin kan medføre svære misdannelser (føtalt hydantoin syndrom). Der er utilstrækkelig data på øvrige antiepileptika.
MEN behandlingsindikationen vil i praksis ALTID opveje en øget risiko forteratogenicitet

Question 24

Hvordan skader antidepressiva foster under en graviditet?

Answer 24

Behandlingsindikationen vil i næsten altid opveje en evt. øget risiko for teratogenicitet.
Følgende kan anvendes:
- nogle SSRI => sertralin (1. valg), citalopram
- tricykliske antidepressiva => nortriptylin
- lithium

Ved SSRI er der lille øget risiko for persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte. 15-20% af nyfødte udviser forbigående abstinenslignende symptomer.
Citalopram, sertralin, fluoxetin, paroxetin => der er mange tusind datasæt, ingen øget risiko ud over ovenstående.

Question 25

Beskriv lithium anvendelse i graviditet

Answer 25

Lithium bruges til bipolar lidelse. Lithium er ikke kontraindiceret i graviditeten. Lithium udskilles renalt og har snævert terapeutisk interval. Når kvinden er gravid skal man øge dosis af lithium pga. øget renal clearance under graviditet. Efter fødsel skal der akut dosisjusteres da renal clearance falder brat. Brug skal varetages af speciallæge i psykiatri. Plasma koncentrationen kan følges. Ubehandlet bipolarlidelse er også forbundet med risiko for mor og barn.

Question 26

Case 1: Gravid i 3 måned. Behandling med citalopram 20 mg gennem de sidste par år.
Hun spørger om det er sikker for baby at hun spiser det?

Answer 26

Vi går på pro.medicin.dk
=> citalopram kan om nødvendigt anvendes (=det er ok).
Data for mange tusinde 1. trimester eksponerede uden tegn på øget risiko for uønsket fosterpåvirkning
Risiko for præterm fødsel øget med ca. 20%

Man kan også læse på indlægssedlen. Denne kommer fra produktresume og kommer fra firmaerne.

Question 27

Beskriv fysiologien ved laktation

Answer 27

Oxytocin stimulerer nedløbsrefleksen og udskillelse af mælk. Prolaktin stimulerer mælkekirtlerne til at producere mælk. Stimulation af brystvorten og tømning af brystet hæmmer PIH (=øgning af prolaktin). Æstrogen og progesteron hæmmer PIH (=øgning af prolaktin). Dopamin hæmmer prolaktin (=fald af prolaktin og mælk)

Question 28

Beskriv lægemidlers påvirkning af laktationen

Answer 28

Der er en indirekte hormonel påvirkning ved at prolaktin øges af dopaminantagonist f.eks. antipsykotika, metoklorpramid) og hæmmes i et klinisk relevant omfang af bl.a. bromokriptin.
Oxytocin hæmmes midlertidigt af ethanol.
Diuretika har muligvis en direkte reduktion af mælkesekretionen.

Question 29

Beskriv lægemidlers passage til brystmælken

Answer 29

Lægemidler kan transporteres ved passiv diffusion eller aktiv transport. Langt de fleste er ved passiv diffusion. Cimetidin og nitrofurantoin transporteres ved aktiv transport.
Mængden der transporteres afhænger af:
- dosis
- lipofilicitet
- molekylevægt
- plasmaproteinbinding
- modermælkens sammensætning (fedtindhold, proteinindhold, pH)

Der ses en høj mængde i brystmælk ved høj plasmakoncentration, lang halveringstid, fedtopløselige lægemiddler med lav molekylevægt og lav proteinbinding.

Question 30

Beskriv RVD

Answer 30

Relativ vægtjusteret dosis (RVD) er procentdel (i mg/kg) af moderens dosis, som barnet indtager (med antagelsen om at barnet spiser 150 ml modermælk/kg/døgn).
Døgndosis_barn=(døgndosis_mor/Vægt_mor)RVDvægt_barn
RVD står oplyst på pro.medicin.

Question 31

Angiv faktorer af betydning for lægemidlers påvirkning af det ammede barn

Answer 31

• lægemidlets farmakodynamiske egenskaber (hvordan det virker)
• mængden af tilført lægemiddel
• farmakokinetiske forhold hos barnet (hvordan bliver lægemidlet optaget, fordelt og udskilt)

Question 32

Beskriv neonatal farmakokinetik

Answer 32

Der er reduceret biotilgængelighed pga. irregulær absorption og nedsat ventrikeltømningshastighed. Der er reduceret hepatisk metabolisme fordi P450 aktiviteten initielt er reduceret til 20-35%, den modnes i løbet af 2-3 mdr og initielt er der nedsat glucuronidering.
Nyfødte har umoden blod-/hjernebarriere, derfor er der lettere passage af lipofilemolekyler.

Question 33

Beskriv klassifikationen af lægemidler til amning

Answer 33

For at kunne klassificeres som anvendeligt under amning skal et lægemiddel være et af tre:
A: Lægemidlets egenskaber giver ikke grund til særlig bekymring for neonatal påvirkning og der foreligger ikke data, der tyder på neonatal påvirkning og RVD er maksimalt 5%
B: Lægemidlets egenskaber giver ikke grund til særlig bekymring for neonatal påvirkning og der foreligger data, der tyder på fravær neonatal påvirkning og RVD er maksimalt 10%
C: Lægemidlets egenskaber giver ikke grund til særlig bekymring for neonatal påvirkning og den systemiske absorption er minimal

Question 34

Hvilke lægemidler er sikre til amning?

Answer 34

Generelt er det lægemidler med lav RVD (<5%), ingen observationer af uønsket påvirkning af ammede børn, uproblematisk virkningsmekanisme og/eller ringe systemisk absorption.
Mange lægemidler betragtes som sikre under amning, herunder en række af de mest almindelige f.eks.:
- paracetamol
- NSAID
- penicilliner
- sertralin
- diuretika
- ACEhæmmer
- metroprolol
- heparin med fl.

Question 35

Hvilke lægemidler er usikre til amning (har nogen risiko)?

Answer 35

Generelt nye lægemidler, da der ingen data er.

• morfin
• lithium
• tetracycliner
• fluoroquinoloner
• lamotrigin
• phenobarbital

Question 36

Hvilke lægemidler er usikre til amning (har alvorlig risiko)?

Answer 36

• amiodaron
• ergotamin
• antineoplastiske lægemidler
• lægemidler indeholdende guldforbindelser
• radioaktive lægemidler
• potente immunmodulerende lægemidler

Hvis moderen har brug for disse lægemidler så skal barnet have MME.

Question 37

Hvilken RVD er i praksis uden effekt på barnet?

Answer 37

RVD 1-5%

Question 38

Angiv generelle råd for lægemidler under amning

Answer 38

• lægemidler med lang halveringstid => eksponeringen kan minimeres ved at dosere lægemidlet umiddelbart efter amning og før barnets længste søvnperiode.
• lægemidler med kort halveringstid: medicinen indtages under eller lige efter amning

Question 39

Beskriv situationen med sulfanilamide i 1937

Answer 39

Det er et antibakterielt lægemiddel som man brugte ved halsbetændelse. Man blandede det op i diethylengycol som er mega toksisk.
107 døde.

Question 40

Beskriv situationen med chloramphenicol i 1959

Answer 40

Man behandlede babyer med samme dosis som voksne dvs. 100mg/kg.
Det kan man ikke. Deres lever fungerer ikke på samme måde. De har nedsat nyre og lever omsætning.

Question 41

Beskriv behandlingsovervejelser når man skal give lægemidler til børn

Answer 41

• Børn er IKKE små voksne
• Lægemidlers virkning på børn adskiller sig fra voksne
• Langvarig medikamentel behandling kan indvirke på organvækst og udvikling
• Påvisning af bivirkninger kræver mangeårige prospektive studier med mange børn
• Korrekt diagnose og veldokumenteret indikation for behandling af børn, da lægemiddelpåvirkningen generelt er dårligere belyst end hos voksne
• selvlimiterende sygdomme
• “treating the caretaker”
• EMA har vedtaget at der skal foreligge en pædiatrisk udviklingsplan for alle nye lægemidler

Question 42

Beskriv absorptionen hos børn

Answer 42

generelt er absorptionen langsommere hos nyfødte og spædbørn end hos voksne. Forsinket gastrisk tømning, især hos meget små børn medfører som hovedregel nedsat absorption (men der er stor variation).
De har kort intestinal transittid (obs brug af depottabletter).
De har øget gastrisk pH, hvilket sjældent er praktisk betydende, men syrelabile lægemidler, f.eks. penicillin, bliver absorberet mere end hos voksne, mens svage syrer har nedsat absorption hos babyer og basiske lægemidler absorberes mere hos neonatale end hos voksne.

Question 43

Beskriv distribution (fordeling) hos børn

Answer 43

Total body water er øget hos børn. Børn har lav fedtprocent.
Meget vandopløselige lægemidler kræver højere loading dose til børn.
Aldersrelaterede ændringer er mindre udtalte for fedtopløselige lægemidler.
Blod-hjerne-barrieren er funktionelt inkomplet hos nyfødte.

Question 44

Beskriv børns metabolisme og elimination

Answer 44

CYP450 aktiviteten er nedsat hos spæd- og småbørn, men modnes i løbet af 6-12 mdr. Spædbørn har nedsat konjugering.
I Neonatalperioden er der nedsat elimination. I småbørnsalderen er der forøget elimination. I skolealderen er der let forøget elimination. Dette betyder at småbørn og skolealdre børn skal have største dosis pga. øget elimination.

Question 45

Beskriv renal elimination hos børn

Answer 45

Ekskretion fra nyrerne er afhængig af 3 processer: 1. glomerulær filtration. 2. tubulær sekretion. 3. tubulær reabsorption.
GFR er lav ved fødslen, men når voksenniveau ved 6 mdr. Tubulær sekretion når voksenniveau ved 12 mdr. Der ses samme trifasisk udviklingsrespons som hepatisk metabolisme:
1. forlænget halveringstid hos neonatale (immatur renal funktion)
2. kortere halveringstid hos børn (modning af nyrerne samt øget renal perfusion)
3. Lettere forlænget halveringstid hos unge samt voksne (faldende renal funktion samt renal gennemstrømning)

Question 46

Beskriv principperne for dosisjustering hos børn

Answer 46

Nyfødte skal have 50-75% reduceret mg/kg dosis.
Småbørn skal have 50-75% øget vægt justeret dosis
Skolebørn skal have 30-50% øget vægt justeret dosis.
Brug pro.medicin da de fleste lægemidler har angivet mg/kg i aldersintervaller.

Question 46

Beskriv administrationsformer af lægemidler til børn

Answer 46

• iv. (Dette er troværdig og kontrollabel men invasiv)
• peroral (Aldrig forceret til småbørn, så knus tabletter eller brug mikstur)
• rektal (variabel absorption og udløser defækationstrang til barnet)
• im, subkutan og dermal (usikker absorption, neonatal har tyndere stratum corneum, overfladeareal/kropsmasse ratioet er anderledes hos børn)
• pulmonal (spacer til små børn, kræver grundig instruktion)

Question 46

Angiv kilder til fejlmedicinering hos børn

Answer 46

1. Manglende kendskab til absorption og elimination hos børn
2. forkert udregnet dosis
3. forkert fortynding
4. forkert afmåling af mixtur f.eks. anvendelse af en almindelig ske istedet for teske
5. forkert optælling eller afpipettering af koncentrerede dråber
6. forkert deling af tabletter eller suppositorier
7. underdosering pga. tab af en stor del af medikament i f.eks. sprøjter, slanger og kanyler)

Question 47

Beskriv steroidcremer til børn

Answer 47

Steroidcremer bruges til behandling af en rækkehudlidelser, hos børn oftest atopisk dermatitis. De findes i 4 styrker, normalt bruges kun 1 og 2 til små børn. Det er vigtigt at bruge tilstrækkeligt (fingerspidsreglen - Det der kan være på en fingerspids skal dække begge hænder), forældrene bruger oftere for lidt end for meget). Bør kun bruges, hvor huden er afficeret. Kan bruges forebyggende, hvor der plejer at være eksem (f.eks. 2 gange ugentligt når der er ro i tilstanden). Udtørrer huden, så god gudtpleje (=fedtcreme) er essentielt. Giver udtynding, rødme og pigmenteringsforstyrrelser i huden ved langvarig brug. Kan føre til “steroidafhængig hud” f.eks. perioral dermatit og striae. I svære tilfælde kan ses systemiske bivirkninger.

Question 47

Hvad er vigtigt når man ordinerer medicin til et barn?

Answer 47

Ikke kun barnet skal informeres og motiveres men også forældre, skole, fritidsordning og sport.