Lenf nodunun malign hastalıkları Flashcards
lenf nodunun malign hastalıkları iki grupta incelenir:
Primer ve sekonder
primer:
-Hodgkin lenfoma
-non Hodgkin lenfoma
sekonder:
-metastaz
-lösemi yayılımı
kemik iliği ve periferik kanın yaygın tutulumu ile ortaya çıkan neoplazmalara
lösemi denir
genellikle ayrı doku kitleleri yapan, lenfositlerin neoplastik proliferasyonlarına
lenfoma denir
prekürsör tümörler
B lenfoblastik lösemi/lenfoma
T lenfoblastik lösemi/lenfoma
Matür (periferal) T hücreli neoplaziler
Çoğunlukla lösemik:
-T hücreli prolenfositik lösemi
-T hücreli büyük granülar lenfositik lösemi
-adult T hücreli lösemi/lenfoma
Çoğunlukla nodal:
-periferal T hücreli lenfoma, NOS
-angioimmünoblastik T hücreli lenfoma
-anaplastik büyük hücreli
Çoğunlukla ekstranodal:
-ekstranodal T hücreli lenfoma nasal tip
-enteropati ilişkili T hücreli lenfoma
-hepatosplenik T hücreli lenfoma
-mycosis fungicides ve Sezary sendromu
-primer kutanöz CD30 pozitif T hücreli lenfoproliferatif hastalık
Matür (periferal) B hücreli neoplaziler
kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma
B hücreli prolenfositik lösemi
lenfoplasmositik lenfoma
plazmositoma
plazma hücreli myelom
mantle hücreli lenfoma
folliküler lenfoma
mukoza ilişkili lenfoid dokunun ekstranodal marginal zon lenfoması
nodal marjinal zon lenfoma
splenik marjinal zon lenfoma
Hairy cell lösemi
diffüz büyük B hücreli lenfoma
Burkitt lenfoma
MYC ve BCL2 ve/veya BCL6 gen yeniden düzenlenmesi içeren yüksek dereceli B hücreli lenfoma
DLBCL ve klasik Hodgkin lenfoma arasında özelliklere sahip sınıflandırılamayan B hücreli lenfoma
Hodgkin lenfoma
nodüler lenfosit baskın hodgkin lenfoma
klasik hodgkin lenfoma:
-nodüler sklerozan klasik hodgkin lenfoma
-mikst sellüler klasik hodgkin lenfoma
-lenfositen zengin klasik hodgkin lenfoma
-lenfositten fakir klasik hodgkin lenfoma
lenf nodunun malign hastalıkları
lenfoid neoplazmların klinik görünümü çoğunlukla hastalığın anatomik dağılımı ile belirlenir
NHL’lerin 2/3’ü ve neredeyse tüm Hodgkin lenfomalar büyümüş ağrısız lenf nodları ile kendini gösterir
bazıları ise ekstranodal bölgelerin tutulumunun oluşturduğu semptomlarla ortaya çıkar
hücre kökenine spesifik protein (marker) ekspresyonunun ve genetik değişikliklerin analizi, morfolojik çalışmaların önemli bir tamamlayıcısıdır
lenfoid neoplazmların büyük çoğunluğu B hücresi kökenlidir ve geri kalanların çoğu T hücre kökenli tümörlerdir
NK hücre kökenli tümörler nadirdir
lenfoid neoplazmlar immün anormallikleri ile ilişkilidir
bazen aynı hastada hem koruyucu immünite kaybı (enfeksiyona duyarlılık) hem de toleransın bozulması (otoimmünite) görülebilir
kalıtsal veya edinilmiş immün yetmezliği olan bireylerin kendileri
özellikle onkojenik virüslerin neden olduğu belirli lenfoid neoplazmları geliştirme riski altındadır
monoklonalite kavramı
antijen reseptör geninin yeniden düzenlenmesi genellikle lenfoid hücrelerin transformasyonundan önce gelir; dolayısıyla progenitörden türetilen malign hücreler, aynı antijen reseptörü gen konfigürasyonunu ve dizisini paylaşır ve özdeş antijen reseptör proteinlerini (Igler veya T hücresi reseptörleri) sentezler
buna karşılık normal immünite yanıtları birçok farklı antijen reseptörünü eksprese eden poliklonal lenfosit popülasyonlarından oluşur
bu nedenle antijen reseptör genlerinin ve bunları protein ürünlerinin analizleri, reaktif (poliklonal) ve malign (monoklonal) lenfoid proliferasyonları ayırt etmek için kullanılabilir
lenf nodunun malign hastalıkları;
etiyoloji ve patogenez
kromozomal translokasyonlar ve diğer kazanılmış mutasyonlar
kalıtımsal genetik faktörler
kronik inflamasyon
virüsler
iatrojenik nedenler
sigara
genomik anormallikler tarafından üretilen onkoproteinler genellikle normal olgunlaşmayı engeller, büyüme öncesi sinyal yollarını atar veya hücreleri apoptotik hücre ölümünden korur
birçok onkopotein genellikle hücrelerin hızlı çoğaldığı bir aşamada, farklılaşmada durmaya neden olur
transkripsiyonel düzenleyicilerdeki diğer mutasyonlar, tümör hücrelerinin kendi kendini yenilemesini doğrudan arttırarak onlara kök hücre benzeri özellikler kazandırır
bu tip mutasyonlar sıklıkla tirozin kirazları yapısal olarak aktive eden mutasyonlarla işbirliği yapar, bu da sırayla RAS’ı ve onun iki aşağı akış sinyalizasyon kolunu, PI3K/AKT ve MAPK yollarını aktive eder
son olarak bazı hematolojik malignitelerde apoptozu inhibe eden mutasyonlar yaygındır
kalıtımsal genetik faktörler
Bloom sendromu, Fanconi anemisi ve ataksi telenjiektazi gibi genomik dengesizliği destekleyen genetik hastalıkları olan bireyler, akut lösemi riski altındadır
Down sendromu ve tip 1 nörofibromatoz, artan çocukluk çağı lösemi insidansı ile ilişkilidir
virüsler
3 lenfotropik virüs:
- insan T hücresi lösemi virüsü 1 (HTLV-1)
-EBV
-HHV8 (kaposi sarkom virüsü)
özellikle lenfomalarda etiyolojik olarak etkilidir
HTLV-1
yetişkin T hücreli lösemi/lenfoma ile ilişkilidir
EBV
Burkitt lenfomaların bir kısmında, Hodgkin lenfomanın %30-40’ında, T hücreli immün yetmezlik ortamında ortaya çıkan birçok B hücreli lenfomada ve nadir NK hücreli lenfomalarda bulunur
HHV-8
sıklıkla plevral boşlukta malign bir füzyon olarak ortaya çıkan nadir görülen bazı B hücreli lenfomalar ile ilişkilidir
kronik inflamasyon;
lokalize kronik inflamasyon, iltihaplı doku içinde ortaya çıkan lenfoid neoplazilere yatkınlık oluşturur
H. pylori enfeksiyonu: mide B hücreli lenfomalar arasındaki ilişkiler
glutene duyarlı enteropati: intestinal T hücreli lenfomalar
meme implantları: T hücreli lenfomanın nadir bir alt tipi
HIV enfeksiyonu:
-ilk dönemlerinde germinal merkez B hücrelerinin hiperplazisi vardır
-ilerlemiş enfeksiyonda (AIDS) şiddetli t hücresi immün yetmezliği, özellikle EBV ve KSHV/HHV-8 ile ilişkili olanlar olmak üzere B hücreli lenfoma riskini daha da arttırır
iatrojenik nedenler
kanseri tedavi etmek için kullanılan radyasyon tedavisi ve belirli kemoterapi biçimleri, myeloid ve lenfoid neoplazma riskini arttırır
bu ilişki iyonlaştırıcı radyasyon ve kemoterapötik ilaçların hematolenfoid progenitör hücreler üzerindeki mutajenik etkilerinden kaynaklanmaktadır
Prekürsör B ve T hücreli Neoplazmalar
Akut Lenfoblastik Lösemi/Lenfoma
ALL etiyoloji
çocuklarda en sık görülen kanserdir
beyaz ırkta siyahilere göre neredeyse 3 kat daha yaygındır
erkeklerde kızlardan biraz daha sıktır
çoğu 15 yaşından küçüklerde
latin ırk herhangi bir etnik grubun en yüksek insidansına sahiptir
B-ALL insidansı yaklaşık 3 yaşında zirve yapar
bunun nedeni belki de normal kemik iliği pre-B hücrelerinin sayısının yaşamın bu erken dönemlerinde en yüksek olmasıdır
T-ALL’nin en yüksek insidansı timusun max boyuta ulaştığı ergenlik dönemindedir
T ve B ALL her yaştan erişkinde de görülebilir ama sıklığı daha azdır
Prekürsör B ve T Hücreli Neoplazmalar
Akut Lenfoblastik Lösemi/Lenfoma
transkripsiyon faktörü genlerindeki mutasyonlar ALL üretmek için yeterli değildir
tirozin kinaz aktivitesini ve RAS sinyalini arttıran mutasyonlar gibi hücre büyümesini destekleyen anormallikler de yaygın olarak mevcuttur
ALL’lerin yaklaşık %90’ı sayısal veya yapısal kromozomal değişikliklere sahiptir
en yaygın olanı hiperploididir, ancak hipoploidi ve çeşitli dengeli kromozomal translokasyonlar da görülür
B-ALL ve T-ALL tamamen farklı translokasyon kümeleriyle ilişkilidir bu nedenle morfolojik olarak aynı olsalar da genetik olarak oldukça farklıdırlar
Prekürsör B ve T hücreli neoplazmalar;
akut lenfoblastik lösemi/lenfoma
morfoloji
lösemide kemik iliği hipersellülerdir ve normal kemik iliği elemanlarının yerini alan lenfoblastlarla doludur
mediastinal timik kitleler T-ALL’lerin %50-60’ında meydana gelir ve bu da B-ALL’den lenfadenopati ve splenomegali ile ilişkili olma olasılığı daha yüksektir
hem B-ALL hem de T-ALL’de tümör hücreleri küçük lenfositlerinkinden biraz daha büyük olan, yetersiz bazofilik sitoplazmaya ve çekirdeklere sahiptir
nükleer kromatin incedir ve nükleoller genelde küçüktür, nükleer membran genelde kıvrımlı bir görünüm verir
agresif klinik davranışa uygun olarak mitotik oran yüksektir
diğer hızlı büyüyen lenfoid tümörlerde olduğu gibi apoptotik tümör hücrelerini yutar tangible body makrofajlar “yıldızlı gökyüzü görünümü” verebilir
Prekürsör B ve T Hücreli Neoplazmalar;
Akut lenfoblastik lösemi/lenfoma
immünofenotip
sadece pre-B ve pre-T lenfoblastlarda eksprese edilen özel bir DNA polimeraz olan terminal deoksinükleotidil transferaz (TdT) için immün boyama vakaların %95’inden fazlasında pozitiftir
B-ALL’ler belirli proteinlerin ekspresyonu ile ilişkili olan B-hücresi gelişiminin çeşitli aşamalarında kalır
Lenfoblastlar genellikle pan-B hücresi belirteci olan CD19 ve transkripsiyon faktörü PAX5’in yanı sıra CD10’u da ifade eder
Daha olgun geç pre-B ALL’ler CD10, CD19, CD20 ve sitoplazmik IgM ağır zincirini ifade eder
Benzer şekilde T-ALL’ler T hücresi gelişiminin çeşitli aşamalarında kalır. Çoğu durumda hücreler CD1, CD2, CD5 ve CD7 için pozitiftir. Daha olgunlaşmamış tümörler genellikle yüzey CD3, CD4 ve CD8 için negatiftir. Oysa geç T hücreli tümörler bu belirteçler için pozitiftir
Prekürsör B ve T Hücreli Neoplazmalar;
akut lenfobastlik lösemi/lenfoma
kötü prognostik belirteçler
1- infantil ALL’nin MLL genini içeren translokasyonlarla güçlü ilişkisi nedeniyle <2 yaş
2- ergenlik veya yetişkinlik döneminde görülmesi
3- muhtemelen yüksek bir tümör yükünü yansıtan periferik kan blast sayısının >100.000
Prekürsör B ve T Hücreli Neoplazmalar;
Akut lenfoblastik lösemi/lenfoma
iyi prognostik belirteçler
1- 2 ila 10 yaş arası
2- düşük beyaz hücre sayısı
3- hiperdiploidi
4- Kromozom 4, 7 ve 10’un trizomisi
5- t(12;21) varlığı
prekürsör B ve T hücreli neoplazmalar
akut lenfoblastik lösemi/lenfoma
özet
çocuklarda en sık görülen kanser türü
öncül B veya T hücrelerinden köken alır
son derece agresif tümörler, kemik iliği yetmezliğinin belirti ve semptomlarıyla veya hızla büyüyen kitleler olarak kendini gösterir
tümör hücreleri, farklılaşmayı engelleyen ve normal fonksiyon yapamayan blastların birikmesine yol açan genetik lezyonlar içerir
bazıları, tedavinin önemli hedefleri olan tirozin kinazlarda (BCR-ABL) aktive edici mutasyonlar içerir
Küçük lenfositik lenfoma/kronik lenfositik lösemi
KLL/KrLL
KLL ve KrLL sadece periferik kan lenfositoz derecesinde farklılık gösterir
Etkilenen hastaların çoğu lenfositoza sahiptir (mutlak lenfosit sayısı > 5000/mm3)
KrLL batı dünyasında yetişkinlerde en sık görülen lösemidir
-ortalama tanı yaşı 60
-2:1 erkek baskınlığı vardır
KLL, NHL’lerin sadece %4’ünü oluşturur
KrLL/KLL; japonya ve diğer asya ülkelerinde batıdakinden çok daha az yaygındır
Küçük lenfositik lenfoma
Lenfositik lösemi
Klinik
Asemptomatik olabilir
Semptomatik hastalarda görülebilen semptomlar:
-halsizlik
-hemolitik anemi
-enfeksiyonlar
-splenomegali
-hepatomegali
-lenfadenopati
-ekstranodal infiltrasyonlar
Küçük lenfositik lenfoma
kronik lenfositik lösemi
prognoz
genel ortalama sağkalım 4 ila 6 yıl
evresi düşük olan kişilerde 10 yıldan fazladır
küçük lenfositik lenfoma
kronik lenfositik lösemi
kötü prognostik faktörler
1) 11q ve 17p (TP53) delesyonlarının varlığı
2) somatik hipermutasyon eksikliği
3) ZAP-70 ekspresyonu
4) NOTCH1 mutasyonlarının varlığı
küçük lenfositik lenfoma/ kronik lenfositik lösemi :
Hastanın sağ kalımını etkileyen diğer bir faktör, daha agresif bir tümöre dönüşmesidir -> Richter Sendromu
Richter Sendromu:
sıklıkla bir lenf nodu veya dalakta hızla büyüyen bir kitlenin gelişmesiyle kendini gösterir
Hastaların yaklaşık %5-10’unda gelişir, histolojik tipi çoğunlukla difüzyon büyük B hücreli lenfoma (DLBCL)’dir
küçük lenfositik lenfoma
kronik lenfositik lösemi
patogenez:
diğer lenfoid malignitelerin çoğundan farklı olarak kromozomal mutasyonlar KLL/KrLL’de nadirdir
en yaygın genetik anomaliler 13q14.3, 11q ve 17p ve trizomi 12q delesyonlarıdır
DNA dizilimi bazı CLL/SLL’lerin Ig genlerinin somatik olarak hipermutasyona uğradığını, diğerlerinin ise hipermutasyona uğramadığını ortaya çıkarmıştır
Belirsiz nedenlerle, mutasyona uğramamış Ig genlerine sahip tümörler daha agresif bir seyir izler
KLL/KrLL hücrelerinin gelişimi büyük ölçüde tümör hücrelerinin proliferasyon merkezleriyle sınırlıdır
Proliferasyon merkezlerindeki stromal hücreler; hücrenin hayatta kalmasını destekleyen transkripsiyon faktörleri, nükleer faktör kappa B (NF-kB) ve hücre büyümesini destekleyen MYC’nin aktivitesini uyaran çeşitli faktörleri eksprese eder
Diğer kritik sinyaller; Bruton tirozin kinazı (BTK) içeren bir sinyal yolunu tetikleyen B hücresi reseptörü (membrana bağlı Ig) tarafından üretilir
Küçük lenfositik lenfoma
Kronik lenfositik lösemi:
Morfoloji
lenf düğümü normal çatısı; yuvarlak nükleuslu, yoğun kromatinli ve dar sitoplazmalı, 6 ila 12 um çapında küçük lenfositler tarafından silinir
patognomonik bulgu; proliferasyon merkezleridir (gevşek kümeler halinde toplanan değişken sayıda daha büyük aktive edilmiş lenfositlerden oluşur)
periferik kan, dar sitoplazmalı küçük yuvarlak lenfositler içerir
bu hücrelerden bazıları smear oluşturma sürecinde bozulur ve ezilmiş “basket” hücreleri olarak adlandırılır
hemen hemen tüm vakalarda kemik iliği, dalak ve karaciğer değişen derecelerde tutulur
folliküler lenfoma
etiyoloji
ABD’de erişkin non-Hodgkin lenfomaların %25’i (en sık indolen NHL)
yaygın, ağrısız lenfadenopati ile ortaya çıkma eğilimindedir
GİS, merkezi sinir sistemi veya testis gibi ekstranodal bölgelerin tutulumu da nadiren görülebilir
yavaş gidişli olmasına rağmen tamamen iyileşmesi beklenmez
%30-50’sinde daha yüksek dereceli lenfomalara (çoğunlukla diffüz büyük B hücreli lenfoma) transformasyon görülür
folliküler lenfoma
Germinal merkez B hücrelerinden (sentroblastlar ve sentrositler) köken alan ve tamamen veya kısmen folliküler bir büyüme paternine sahip bir lenfoma türüdür
Kromozom 14 üzerindeki immünoglobülin ağır zincir geni (IGH) promotor bölgesinin, kromozom 18 üzerindeki BCL2 genine katılmak üzere translokasyonundan kaynaklanır
Bu t (14; 18) (q32; q21) translokasyon; antiapoptotik BCL2 proteininin aşırı ekspresyonuna neden olur, FL hücrelerinin apopitoza dirençli olmasını sağlar
Folliküler lenfoma;
morfoloji
lenf nodu büyümüştür, kesit yüzü homojen ve gri/beyazdır
mikroskobik olarak normal lenf nodu yapısı silinmiştir, sıklıkla lenf nodu kapsülünden perinodal yağa uzanan neoplastik folliküller görülür,
lenfositoz (genellikle < 20.000 hücre/m3) olarak kendini gösteren periferik kan tutulumu, vakaların %10’unda görülür
kemik iliği tutulumu vakaların %85’inde görülür ve karakteristik olarak paratrabeküler lenfoid kümeler şeklini alır
dalak beyaz pulpası ve hepatik portal alanları da sıklıkla tutulu
Folliküler lenfoma morfolojisinde değişen oranlarda iki ana hücre tipi mevcuttur
1) sentrosit:
düzensiz veya çentikli nükleer konturlu ve dar sitoplazmalı küçük
2) sentroblast:
açık nükleer kromatinli, birkaç nükleol ve daha geniş sitoplazmalı, daha büyük
folliküler lenfoma;
immünofenotip
CD19, CD20, CD10, yüzey Ig ve BCL6’yı eksprese eden normal germinal merkez B hücrelerine çok benzer
CLL/SLL ve mantle hücreli lenfomadan farklı olarak CD5 negatiftirler
vakaların %90’ından fazlasında BCL2 pozitiftir
Diffüz Büyük B hücreli lenfoma (DBBHL)
non Hodgkin lenfomaların en yaygın şeklidir
ortalama hasta yaşı yaklaşık 60
ancak genç erişkinlerde ve çocuklarda da görülür
erkeklerde biraz daha sıktır
diffüz büyük B hücreli lenfoma;
klinik ve prognoz
tipik olarak bir nodal veya ekstranodal bölgede hızla büyüyen bir kitle olarak ortaya çıkar
vücudun hemen her yerinde ortaya çıkabilir
bademcikleri ve adenoidleri içeren orofaringeal lenfoid doku olan Waldeyer halkası yaygın olarak tutulur
karaciğer ve dalağın tutulumu, büyük kitleler şeklini alabilir
ekstranodal bölgeler (GİS, deri, kemik, beyin ve diğer dokular) tutulabilir
kemik iliği tutulumu görülebilir
Diffüz büyük B hücreli lenfoma;
patogenez
moleküler olarak heterojendir
sık görülen bir patojenik olay, normal germinal merkezlerin oluşumu için gerekli olan BCL6’nın düzensizliğidir
yaklaşık %30’u kromozom 3q27’de BCL6’da ortak bir kırılma noktasına sahip çeşitli translokasyonlar içerir
BCL6 otoregülasyonunu (önemli bir negatif düzenleyici mekanizma) ortadan kaldıran BCL6 promotor dizilerinde edinilmiş mutasyonlar daha sık görülür
BCL6, normalde germinal merkez B hücre farklılaşması, büyüme durması ve apoptozu desteklemeye hizmet eden faktörlerin ifadesini bastırır ve bu etkilerin her birinin DLBCL’nin gelişimine katkıda bulunduğuna inanılır
BCL6’da bulunanlara benzer mutasyonlar MYC dahil olmak üzere diğer birçok onkogende de görülür, bu da DLBCL hücrelerinde somatik hipermutasyonun çok çeşitli lokuslara yanlış hedeflendiğini düşündürür
Diffüz büyük B hücreli lenfoma;
morfoloji:
ortak özellikler;
-büyük bir hücre boyutu (genellikle küçük bir lenfosit çapının 4-5 katı)
-diffüz bir büyüme paternidir
tümör hücreleri, kromatinin nükleer membrana marjinasyonu nedeniyle veziküler görünen yuvarlak veya oval bir çekirdeğe sahiptir. ancak bazı durumlarda büyük multilobülasyonlu çekirdekler belirgindir
nükleol sayısı 2-3 arasında olabilir ve nükleer membrana bitişik (sentroblast) veya tek ve merkezi (immünoblast) olarak yerleşebilir
sitoplazma nispeten geniş soluk veya bazofilik olabilir
Anaplastik tipleri; Reed-Sternberg hücrelerine benzeyen büyük inklüzyon benzeri nükleollere sahip çok çekirdekli hücreler içerebilir
diffüz büyük B hücreli lenfoma;
immünofenotip
CD19 ve CD20’yi eksprese eder
CD10 ve BCL6 gibi germinal merkez B hücresi belirteçlerinin değişken ekspresyonunu gösterir
çoğu yüzey Ig’e sahiptir
hem MYC hem de BCL2 proteinlerinin yüksek düzeyde ekspresyonu bazı durumlarda görülür ve daha agresif davranışı öngörebilir
diffüz büyük B hücreli lenfoma;
spesifik alt tipleri:
İmmün yetmezlik ile ilişkili BBHL
immün yetmezlik ortamında (örneğin ilerleniş HIV enfeksiyonu, organ veya HSC transplant alıcılarında) ortaya çıkar
neoplastik B hücreleri genellikle kritik bir patojenik rol oynayan EBV ile enfekte olur
T hücresi bağışıklığının restorasyonu bu proliferasyonların gerilemesine yol açabilir
diffüz büyük B hücreli lenfoma;
spesifik alt tipleri:
primer efüzyon lenfoması
çoğunlukla ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda veya yaşlı erişkinlerde, malign efüzyon olarak ortaya çıkar
tümör hücreleri genellikle görünüşte anaplastiktir ve tipik olarak yüzey B veya T hücre belirteçlerini ifade etmekte başarısız olur
klonal IGH gen yeniden düzenlemelerine sahiptir
tümör hücreleri, HHV-8 ile enfektedir
üç tip Burkitt lenfoma histolojik olarak aynıdır ancak farklı klinik, genotipik ve Virolojik özelliklere sahiptir
1) Afrika (endemik) Burkitt Lenfoma
2) Sporadik (endemik olmayan) Burkitt lenfoma
3) HIV ile enfekte kişilerde görülen Burkitt lenfoma
Burkitt Lenfoma;
klinik ve prognoz
hem endemik hem de sporadik Burkitt lenfomaları esas olarak çocuklarda veya genç erişkinlerde bulunur
genel olarak Burkitt lenfoma; ABD’de çocukluk çağı NHL’larının yaklaşık %30’unu oluşturur
sıklıkla ekstranodal bölgelerde ortaya çıkar
endemik Burkitt lenfoma çoğunlukla mandibulayı tutan bir kitle olarak ortaya çıkar ve özellikle böbrekler, overler ve adrenal bezler olmak üzere abdominal organların tutulumuna bir yatkınlık gösterir
buna karşılık sporadik Burkitt lenfoma, en sık ilioçekal bölge ve peritonu tutan bir kitle olarak ortaya çıkar
özellikle endemik vakalarda kemik iliği ve periferik kan tutulumu nadirdir
Burkitt lenfoma çok agresiftir ancak yoğun kemoterapiye iyi yanıt verir, çoğu çocuk ve genç erişkin tedavi edilebilir
Burkitt Lenfoma;
patogenez
tüm formları artan MYC protein seviyelerine yol açan kromozom 8 üzerindeki MYC geninin translokasyonları ile ilişkilidir
MYC, Warburg etkisi olarak adlandırılan aerobik glikoliz için gerekli olan genlerin ekspresyonunu arttıran bir ana transkripsiyonel düzenleyicidir
glikoz ve glutamine gibi besinler mevcut olduğunda Warburg metabolizması hücrelerin büyüme ve hücre bölümesi için gerek olan tüm yapı taşlarını biyosentez yapmasına izin verir
MYC’nin proliferasyonun düzenlenmesindeki önemine paralel olarak Burkitt lenfoma en hızlı büyüyen insan tümörleri arasındadır
MYC translokasyon partneri genellikle IGH dokusudur -t(8;14)- ancak aynı zamanda Ig kappa -t(2;8)- veya lambda -t(8;22)- hafif zincir lokusları da olabilir
esasen endemik Burkitt lenfomaların tümü HIV ile ilişkililerin yaklaşık %25’i ve sporadik vakaların %15’i EBV ile latent olarak enfektedir
Burkitt Lenfoma;
morfoloji
mitotik indeks çok yüksektir, çok sayıda apoptotik hücre içerir ve bu nükleer kalıntıları fagosite eden tangible body makrofajları karakteristik “yıldızlı gökyüzü” deseni yaratır
yuvarlak veya oval çekirdekler, kaba kromatin, birkaç nükleol ve orta miktarda sitoplazma ile 10-25 um çapında orta büyüklükte lenfoid hücrelerin yaygın bir infiltrasyonu ile yapı silinmiştir
Burkitt lenfoma;
immünofenotip
germinal merkez B hücresi orijini ile tutarlı bir fenotip olan yüzey IgM, CD19, CD20, CD10 ve BCL6’yı eksprese ederler
germinal merkez kaynaklı diğer tümörlerin çoğundan farklı olarak Burkitt lenfoma neredeyse her zaman antiapoptotik protein BCL2 negatiftir
Mantle Hücreli Lenfoma
ABD’deki NHL’ların yaklaşık %2.5’ini ve Avrupadaki NHL’ların %7-9’unu oluşturan lenfoid neoplazmdır
genellikle yaşamın 5.-6. dekadında ortaya çıkar
erkek baskınlığı gösterir
en sık görülen presentasyon ağrısız lenfadenopatidir:
-tanı anında hastaların çoğunda yaygın lenfadenopati, %20-40’ında periferik kan tutulumu vardır
-ekstranodal tutulumun sık görülen bölgeleri arasında kemik iliği, dalak, karaciğer ve barsak bulunur
-dalak (%50’sinde bulunur) ve barsak tutulumu ile ilgili semptomlar da sıktır
-ince barsağın veya kolonun mukozal tutulumu polip benzeri lezyonlar (lenfomatoid polipoz) oluşturur
orta derecede agresif bir lenfoma türüdür
-ortalama sağ kalım 8 ila 10 yıl
blastoid varyantı, bir proliferatif aktivitesi yüksek olanlar ve TP53 mutasyonları daha kısa sağ kalım ile ilişkilidir
Mantle hücreli lenfoma
patogenez
kromozom 14 üzerindeki IGH lokusunu ve kromozom 11 üzerindeki siklin D1 lokusunu içeren t(11;14) translokasyonuna sahiptir
sonuçta ortaya çıkan siklin D1 aşırı ekspresyonu, hücre döngüsü sırasında G1-S faz ilerlemesini destekler
Mantle hücreli lenfoma;
morfoloji
nodal tümör hücreleri, nodüler veya diffüz patern oluşturabilir
tipik olarak düzensiz veya yarıklı nükleer konturlara sahip homojen küçük lenfosit popülasyonundan oluşur
çoğu durumda nükleer kromatik yoğunlaşmıştır, nükleoller göze çarpmaz ve sitoplazma dardır
nadiren; görülen blastoid varyantı akut lenfoblastik lenfomadan ayırt etmek için immünofenotipleme gereklidir
Mantle hücreli lenfoma;
immünofenotip
siklin D1, CD19, CD20, CD5 ve yüzey Ig pozitiftirler
Marjinal zon lenfoma;
lenf nodları, dalak veya ekstranodal dokularda ortaya çıkan heterojen bir B hücreli tümör grubunu kapsar
ekstranodal tümörler başlangıçta mukozal bölgelerde tanımlanmıştır ve sıklıkla mukoza ile ilişkili lenfoid tümörler (veya MALTomalar) olarak adlandırılır
tümör hücreleri sıklıkla somatik hipermutasyon kanıtı gösterir ve hafıza B hücresi kökenli olduğu düşünülür
Tüm marjinal zon lenfomalar belirli özellikleri paylaşmasına rağmen ekstranodal bölgelerde ortaya çıkanlar olağandışı patogenezleri ve 3 istisnai özellikleri nedeniyle özel ilgili hak ederler:
-genellikle otoimmün veya enfeksiyöz etiyolojinin kronik inflamatuar bozukluklarının dahil olduğu dokularda ortaya çıkarlar
örneğin sjögren hastalığında tükrük bezini, Hashimato tiroidinde tiroid bezini, helicobacter gastritinde mideyi içerirler
-uzun süreler boyunca lokalize kalırlar, sistemik yayılım geç dönemde ortaya çıkar
-tetikleyici ajan ortadan kaldırılırsa gerileyebilirler
Marjinal Zon Lenfoma (MZL)
gastrik MALTomada h. pyloriye yönelik antibiyotik tedavisi sıklıkla tümörü geriletir
zamanla kazanılan translokasyonlar, NF-kB’yi aktive eden ve B hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını destekleyen bir sinyal kompleksinin bileşenleri olan BCL10 veya MALT1’in ekspresyonunu ve işlevini arttırır
marjinal zon lenfomalar da DLBCL’ye dönüşüm gösterebilir
Lenfoplazmasitik Lenfoma
yaşlı erişkinlerin B hücreli bir neoplazmıdır
KLL/KrLL’ye benzemesine rağmen tümör hücrelerinin önemli bir bölümünün plazma hücrelerine terminal farklılaşmasına maruz kalmasıyla farklılık gösterir
en yaygın olarak plazma hücre komponenti monoklonal IgM salgılar
Waldenström makroglobulinemi olarak bilinen bir hiperviskosite sendromuna neden olur
multiple myelomun aksine serbest hafif zincirlerin salgılanmasından kaynaklanan komplikasyonlar (örneğin böbrek yetmezliği ve amiloidoz) nispeten nadirdir ve kemik yıkımı meydana gelmez
Lenfoplazmasitik lenfoma;
patogenez
hemen hemen tüm lenfoplazmasitik lenfoma vakaları MYD88’deki edinilmiş mutasyonlarla ilgilidir
MYD88, tümör hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını teşvik edebilen NF-KB’yi aktive eden sinyal olaylarına katılan bir adaptör proteini kodlar
Lenfoplazmasitik lenfoma;
morfoloji
tipik olarak kemik iliği, sıklıkla mast hücre hiperplazisinin eşlik ettiği değişen oranlarda lenfositler, plazma hücreleri ve plazmasitoid lenfositlerin infiltrasyonundan oluşur
Ig içeren PAS + inklüzyonlar sıklıkla bazı plazma hücrelerinin sitoplazmasında (Russell cisimcikleri) veya çekirdeğinde (Dutcher cisimcikleri) görülür
Tanı anında tümör genellikle lenf düğümlerine, dalağa ve karaciğere yayılmıştır
sinir köklerinin, meninkslerin ve daha nadiren beynin infiltrasyonu da hastalığın ilerlemesi ile ortaya çıkabilir
lenfoplasmasitik lenfoma;
immünofenotip
CD20 ve yüzey Ig gibi B hücresi belirteçleri pozitif
plazma hücresi bileşeni, genellikle IgM olmak üzere, lenfoid hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen aynı Ig’i salgılar
lenfoplazmasitik lenfoma;
klinik, prognoz
kemik iliği infiltrasyonunun neden olduğu anemi yaygındır
hastaların yaklaşık %10’unda 37 derecenin altındaki sıcaklıklarda kırmızı hücrelere bağlanan IgM antikorları olan soğuk aglutininlerin neden olduğu otoimmün hemoliz vardır
yavaş seyirli bir hastalıktır
tümör büyümesi, düşük doz kemoterapötik ilaçlar ve anti-CD20 antikoru ile immünoterapi ile kontrol edilebilir
diğer indolent B hücreli tümörler gibi BTK inhibitörlerine yüksek oranda yanıt verir, bu da tümör hücrelerinin B hücresi reseptörü sinyal yolağında bir bağımlılığını gösterir
büyük hücreli lenfomaya dönüşüm olabilir ancak nadirdir
lenfoplazmasitik lenfoma;
IgM, hiperviskozite sendromuna yol açar
venöz tıkanıklık ile ilişkili görme bozukluğu, retinal damarların çarpıcı kıvrımları ve distansiyonu ile yansır; retina kanamaları ve eksudaları da görme sorunlarına katkıda bulunabilir
baş ağrısı, baş dönmesi, sağırlık ve uyuşukluk gibi nörolojik sorunların tümü yavaş kan akışından kaynaklanır
makroglobulinler ve pıhtılaşma faktörleri arasında kompleks oluşumuna bağlı kanama ve ayrıca trombosit fonksiyon bozukluğu;
makroglobulinlerin düşük sıcaklıklarda çökelmesinden kaynaklanan, Reynaud fenomeni ve soğuk ürtiker gibi semptomlara neden olan kriyoglobulinemi
