Kemik İliği Hastalıkları Patolojisi Flashcards
eritrosit hastalıkları iki grupta incelenir
anemi
polisitemi
anemiler üç grupta incelenir
kan kaybı anemisi
hemolitik anemiler
eritropoez eksikliği anemileri
hemolitik anemiler sekiz grupta incelenir
herediter sferositoz
orak hücreli anemi
talasemiler
G6PD eksikliği
paroksismal nocturnal hemoglobinüri
immün hemolitik anemiler
mekanik travma anemileri
sıtma
eritropoez eksikliği anemileri beş grupta incelenir
demir eksikliği anemisi
kronik inflamasyon anemisi
megaloblastik anemiler
aplastik anemi
myeloftizik anemi
beyaz küre hastalıkları iki grupta incelenir
neoplastik olmayan hastalıklar
neoplastik proliferasyonlar
neoplastik olmayan hastalıklar üç grupta incelenir
lökopeni
reaktif lökositoz
reaktif lenfadenit
neoplastik proliferasyonlar üç grupta incelenir
lenfoid neoplazmlar
myeloid neoplazmlar
histiyositik neoplazmlar
kanama bozukluklarında neler var
yaygın damar içi pıhtılaşma
trombositopeni:
-immün trombositopenik purpura
-heparine bağlı trombositopeni
-trombotik mikroanjiyopati
pıhtılaşma bozuklukları
faktor VIII ve VVF kompleks eksikliği
transfüzyon komplikasyonlarında neler var
allerjik reaksiyonlar
hemolitik reaksiyonlar
transfüzyona bağlı akut akciğer hasarı
enfeksiyöz komplikasyonlar
en sık eritrosit hastalığı
anemi
en sık görülen lökosit hastalığı
proliferasyon
en önemli proliferasyonlar
lösemi ve lenfoma
en sık trombosit hastalığı bulgusu
kanamalar
en sık dalak hastalığı bulgusu
splenomegali
en önemli timus hastalığı
timoma
hem periferik kan hem kemik iliği değerlendirmesinde çeşitli yöntemler kullanılabilir
hücre sayımları
ışık mikroskobi
histokimya
immünohistokimya
flow sitometri
moleküler çalışmalar
genetik değişiklikler
kemik iliği biyopsisi için
uygun bir mandrenli iğne ile
pelvis krista iliaka superior posterior sternum ve tibiaya girilerek
korteks altındaki medulla örneklenir
kemik iliği aspirasyonunda sıvı haldeki ilik hücreleri alınırken
kemik iliği biyopsisinde kemik trabekülleri ve arasındaki ilik dokusu kesilerek çıkarılır
kemik iliği aspirasyonu lam üzerine yayılır, boyanır ve hematologlar & patologlar tarafından değerlendirilebilir
aspirasyon incelemesi hazırlanan lam sayısıyla sınırlıdır
kemik iliği biyopsisi ise her biyopsi gibi doku takibine alınır, kesitler hazırlanır
biyopsi materyalini patologlar değerlendirir
biyopsi dokusuna önce hematoksilen eozin boyanır
gerektiğinde başka incelemeler yapılabilir: histokimya, immünhistokimya, moleküler çalışmalar
kemik iliği incelemesinde değerlendirme
kemik iliği sellülaritesi: hematopoetik ve yağ hücreleri
hematopoetik seriler: eritroid, granülositik, trombositik
malign hücreler: hematopoetik/metastatik
kemik iliği fibrosisi: gümüşleme ile retikülin boyası
kemik iliği demir depoları: Prusya mavisi ile demir boyası
diğer kemik iliği patolojilerinin varlığı
gerektiğinde histokimya/immünohistokimya incelemeleri
anemide eritrosit kitlesi azalır, kanın oksijen taşıma kapasitesi düşer
anemi sebepleri:
-kanama
-eritrosit yıkım artışı
-eritrosit yapım azlığı
anemide gelişen olaylar
periferik kan ve kemik iliği birlikte değerlendirilmeli
çoğunlukla kemik iliğinde eritroid öncül hiperplazisi ve periferde retikülosit artışı görülür:
-hiperplaziyi böbrekten salgılanan eritropoetin sağlar
-şiddetli anemide ekstramedüller hematopoez gelişebilir
anemi var ama kemik iliğinde eritroid hiperplazi yoksa:
-kronik inflamasyon anemisi
-böbrek yetmezliğine bağlı anemi
-kemik iliğini infiltre eden benign/malign hastalıklar
anemilerde değerlendirme parametreleri:
eritrosit morfolojisi:
-boyut: normositer/mikrositer/makrositer
-renk: normokromik/hipokromik
metrik ölçümler:
-MCV: mean corpuscular volume (ortalama eritrosit hacmi)
-MCH: mean corpuscular hemoglobin (ortalama eritrosit hemoglobini)
-MCHC: mean corpuscular hemoglobin concentration (ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu)
-RDW: red cell distribution width (eritrosit dağılım genişliği)
anemilerde ayırıcı tanı;
demir eksikliğinde
demir seviyesi
demir bağlama kapasitesi
transferrin satürasyonu
ferritin konsantrasyonu
anemilerde ayırıcı tanı;
hemolitik anemilerde
plazma direkt bilirubini
haptoglobin
laktat dehidrogenaz
anemilerde ayırıcı tanı;
megalobasltik anemilerde
vitamin B12 düzeyi
folik asit düzeyi
anemilerde ayırıcı tanı;
anormal hemoglobinlerin varlığında
hemoglobin elektroforezi
anemilerde ayırıcı tanı;
antikor aracılı hemolitik anemilerde
Coombs Testi
anemilerde ayırıcı tanı;
sadece anemi varsa
periferik kanda yapılan testler ayırıcı tanı için büyük ölçüde yeterli olur
anemilerde ayırıcı tanı;
anemi trombositopeni ve/veya granülositopeni ile birlikteyse
sadece periferik kan incelemesi yetmez
kemik iliğinin de değerlendirilmesi gerekir
kronik anemilerde önce kompanzatuar mekanizmalar çalışır
kardiyak output artışı (kalp ve akciğerin sınırları dahilinde)
Hb’den daha fazla oksijen bırakılması
anemide bulgular
halsizlik, yorgunluk, solgunluk, efor kapasitesinde azalma
hemolitik anemilerde sarılık
etkisiz hematopoez varsa kronik demir birikimi sorunları
hatalı eritrosit yapımı ve aşırı kemik iliği hiperplazilerinde kemik deformiteleri, büyüme geriliği ve kaşeksi
anemilerde morfoloji özet
mikrositik (demir eksikliği, Talasemi)
makrositik (folik asit veya vit B12 eksikliği)
normositik fakat şekil anormallikleri mevcut (herediter sferositoz, orak hücreli anemi)
anemilerde klinik özet
akut:
-nefes darlığı
-organ yetmezliği
-şok
kronik:
-solukluk
-yorgunluk
-halsizlik
hemolizli:
-sarılık ve safra taşları
etkisiz eritropoez:
-aşırı demir yükü
-kalp ve endokrin yetmezlik
şiddetli ve konjenital:
-büyüme geriliği
-kemik deformiteleri
hemolitik anemiler grubu
herediter sferositoz
orak hücreli anemi
talassemiler
G6PD eksikliği
immün hemolitik anemiler
hemolitik anemi tanım, patogenez
tek bir hastalık değil bir grup anemidir
eritrosit yıkımı hızlanmıştır
eritrosit 120 günlük ömrünü tamamlayamaz
etiyoloji oldukça geniştir
anemi - dokularda hipoksi - böbrekten eritropoetin salınım artışı - kemik iliğinde eritroid hiperplazi - periferik kanda retikülosit artışı - şiddetli anemide ekstramedüller hematopoez
herediter sferositoz
eritrosit membranındaki alfa-spektrin, beta-spektrin, ankirin, band 4.2 ve band3 ile ilgili herediter kusurlar nedeniyle eritrositler küre halini alır
kapiller dolaşımda elastikiyeti azalan eritrositler hemolize uğrar
şekil bozukluğu olan eritrositler dalakta erken yıkıma uğrar
-splenektomi klinik düzelmeye katkı sağlar
herediter sferositoz;
morfoloji- periferik kan
yaymada eritrositlerin ortasındaki solukluk yoktur
eritrosit diskoid değil sferiktir
hücrelerde şekil farklılıkları (anizositoz) görülür
splenektomi sonrası eritrositlerde nükleer kırıntıların (Howell-Jolly Cisimcikleri) oranı artar
herediter sferositoz morfoloji
ilik hipersellülerdir:
-kompanzasyon
-eritroid hücre oranı artar
eritrosit yıkımı artar:
-dalak büyür
-kolelitiyazis gelişir
orak hücreli anemi tanım
herediter hemoglobin yapısal bozukluğudur
en sık görülen ailevi hemoglobinopatidir
beta-globin zincir yapı bozukluğu HbS denilen hemoglobin oluşumuna yol açar
HbS’li eritrositlerin hemoglobin şekli bozulur ve hücre orak biçimini alır
orak hücreli anemi patogenezi
HbA’da beta-globinin 6. aminoasiti olan glutamate yerine valin gelir ve HbS ortaya çıkar
Taşıyıcılarda HbA’nın bir kısmı HbA kalır bir kısmı HbS olur (ne kadar çok HbS o kadar çok hastalık)
HbS oksijeni bıraktığında hatalı aminoasit nedeniyle anormal polimerler ortaya çıkar ve eritrositin şekli bozulup orak halini alır
Eritrosit tekrar oksijenlenince eritrosit normal haline döner ancak bu durum tekrarlandıkça hücre yapısında kalıcı hasar olur ve sonunda hemoliz gelişir
orak hücreli anemi;
hastalığın seyrini etkileyen faktörler
hastalığın seyrini HbS’nin durumu belirler;
-heterozigotlarda Hb dağlımı %40 HbS, %60 HbA civarıdır ve klinik hafiftir (taşıyıcılık)
-yenidoğanda HbF hakimdir ve ilk 5-6 ay hastalık kliniği olmaz
-eritrosit dehidrasyonu HbS yoğunluğunu arttırıp kliniği tetikler
-mikrodolaşımdan geçiş süresi uzarsa klinik tablo belirginleşir, bu yüzden akımın yavaş olduğu dalak ve kemik iliği daha çok etkilenir
orak hücreli anemi;
morfoloji ve gidiş
ilk 6 ay klinik öykünün sonra kronik hemolitik anemi
periferik kanda oraklaşmış eritrositler
kemik iliğinde eritroid hiperplazi
periferik kanda retikülosit artışı
splenomegali, zamanla otosplenektomi
fonksiyonel veya cerrahi splenektomiyle klinik düzelme ve enfeksiyonlara yatkınlık
hemoliz, bilirubin artışı ve kolelitiyazis
kan nakillerine bağlı hemosiderozis
orak hücreli anemi;
morfoloji ve klinik
mikrovasküler tıkanıklıklar, iskemi ve infarktüsler
-kalp, karaciğer, böbrek bozuklukları
-kemikte anatomik değişiklikler, yüz şekil değişikliği
-zaman zaman iskemik, ani, ağrılı krizler
-pnömoni zemininde akciğer infarktüsü
-inme: serebral enfarktüs
-retinopati
orak hücreli anemi;
klinik ve seyir
tanı:
hemoglobin elektroforezinde HbS
destek tedaviyle uzun yıllar hayat mümkün
enfeksiyonlara karşı profilaksi gerekli
tedavi:
hidroksiüre ile DNA sentez inhibisyonu
kemik iliği nakliyle şifa şansı
Talasemi tanım
hemoglobinde alfa veya beta globin gen mutasyonları olur:
-normal HbA globinleri alfa2beta2
globinlerin eşleşmesi bozulunca hem eksik olan hem de eşsiz kalan globin sorun oluşturur
genetik kusurlu olan globin zincirine göre alfa ve beta Talasemi olmak üzere iki Talasemi tanımlanır
Beta-Talassemi patogenez
beta-globin mutasyonu üretim hiç yoksa beta0, azalmışsa beta+ olarak kodlanır
Hatalı HbA sentezi: mikrositer ve hipokrom eritrositler
etkisiz eritropoez: karşılıksız globin zincirlerinin hücre zarına çökmesi ve eritrositlerde apopitoz
vücutta demir birikimi: diyetle demir emilimi artması ve uygulanan tedavilerle
Alfa-Talassemi genel bilgi
alfa-globin genlerindeki delesyonlardan kaynaklanır
4 alfa-globin geni de kaybedilirse intrauterin ölüm
alfa-globin genlerinin kaybı diğer globinlerin oransal artışına yol açar
Talasemi hafif uç
beta-talasemi minör, alfa-talasemi taşıyıcı:
-periferik kanda hipokrom, mikrositer, düzgün eritrositler
-hedef eritrosit: ortası koyu renkli erirositler
Talasemi ağır uç
Beta-talassemi major:
-periferik kanda: hipokrom, mikrositer eritrositler, anizositoz, poikilositoz
-ilikte şiddetli eritroid hiperplazi ve kemik deformiteleri
-şiddetli ekstramedüller hematopoez bulguları
-etkisiz hematopoez ve hemosiderozis
Talasemi ortada
beta-talassemi intermedia ve HbH hastalığı
diğer tabloların ortasında bir görünüm
Glukoz 6 Fosfat Dehidrogenaz Eksikliği;
tanım
normal şartlarda eritrositleri oksidatif zararlı etkilerden koruyan mekanizmalar vardır,
bunlardan biri de glutatyonun indirgenmesidir
glutatyon senteziyle ilgili bir bozukluk varsa eritrositler oksidatif hasarlara duyarlı hale gelir ve hemolize uğrar
bunun en sık görülen şekli G6PD eksikliğidir
X kromozomuna bağlı olarak geçer
G6PD eksikliği;
patogenez
eritrosit oksidan bir etkiyle karşılaşınca hemoglobin denature olur, çökelek oluşturur (sitoplazmada Heinz cisimcikleri)
eritrosit hücre zarı hasar görür ve intravasküler hemoliz olur
ayrıca hasarlı eritrositler dalakta ortadan kaldırılır ekstravasküler hemoliz de olur
İmmünohemolitik Anemi;
tanım
eritrosit membran unsurlarına karşı antikorlardan kaynaklanır
antikorun hangi ısıda çalıştığına ve altta yatan nedene göre:
-sıcak antikorlu immünohemolitik anemiler:
primer veya sekonder
-soğuk antikorlu immünohemolitik anemiler:
akut veya kronik
immünohemolitik anemi;
Coombs Testi
immünohemolitik anemi testi için kullanılır
direkt Coombs testi
test edilen hastanın eritrositi
inkübasyon: hasta eritrositleri ile insan Ig ve komplemanına karşı antikorlar
-pozitif test: antikor hasta eritrositlerinde aglütinasyon oluşturur
indirekt Coombs testi
test edilen hastanın serumu
inkübasyon: hastanın serumu ile önceden belirlenmiş yüzey determinantları bulunan eritrositler
-pozitif test: hasta serumu eritrositleri aglütine eder
Sıcak antikorlu immünohemolitik anemi
eritrositlere karşı 37 derecede aktive olan otoantikorlar
dalakta makrofajlar eritrositler “gagalar”, eritrositler sferosit halini alır, hemolize uğrar ve/veya makrofajlarca ortadan kaldırılır (eritrofagositoz)
hafif anemi, orta derece splenomegali
Soğuk antikorlu immünohemolitik anemi
eritrositlere karşı 30 derece altında aktive olan otoantikorlar
el, ayak, kulak gibi distal bölgelerde antikor ve kompleman eritrositlere bağlanır ama intravasküler hemoliz olmaz
kan vücudun daha sıcak yerlerine geçince eritrosite bağlanan antikor ayrılı ama kompleman bağlı kalır
komplemanla işaretli eritrositler dalakta yıkılır (ekstravasküler hemoliz)
ayrıca etkili olan antikorun IgM olması eritrositler arası çapraz bağlanmalara, aglütinasyona ve kapiller blokaja neden olur (el ve ayaklarda soğukluk, morarma - Reynaud Fenomeni)
Travmatik Hemolitik Anemi
mekanik travmaya bağlı hemolitik anemi
Travmatik hemoliz
kusurlu kalp kapakları - türbülans - hemoliz
maraton vb spor aktiviteleri - mikrotravma -hemoliz
Mikroanjiyopatik hemoliz
yaygın damar içi pıhtılaşma: küçük damarlarda tıkanma, eritrositlerde geçiş zorluğu - hemoliz
malign hipertansiyon, SLE, trombotik trombositopenik purpura (TTP), hemolitik üremik sendrom (HUS), yaygın kanserler - mikroanjiyopatik hemoliz
travmatik hemolitik anemi
hemolitik üremik sendrom
-enfeksiyon, gebelik, kanser gibi altta yatan bir neden
-vasküler endotel hasarı ve trombüsler
-böbrek hasarı ve yetmezliği
-periferik kanda travmatik parçalanmaya uğramış eritrositler
Sıtma;
sıtma türleri
etkenlere göre beş türü vardır: p. falciparum, p. vivax, p. ovale, p. malariae, p. knowlesi
her türün farklı morfolojik ve klinik bulguları vardır
hemolitik anemi, intravasküler hemoliz, hemoglobinemi, hemoglobinüri ve sarılık yaparlar
hepatosplenomegali oluştururlar
falciparum sıtması eritrositlerin yüzey elektrik yükünü değiştirip beyin damarlarında tıkanmaya yol açar
azalmış eritropoez anemileri grubu
demir/B12/folik asit eksikliği anemileri
kronik inflamasyon anemisi
aplastik anemi
myeloftizik anemi
demir eksikliği anemisi tanım
dünyadaki en sık besin eksikliği: demir eksikliği
demir eksikliğinin en önemli sonucu: anemi
demir metabolizması
vücuttaki toplam demir %80 hemoglobinde, %20 myoglobin ve enzimlerde
demir depo havuzu:
karaciğer, dalak, kemik iliği, iskelet kasında hemosiderin ve ferritine bağlı demir şeklinde
-serum ferritin iyi bir depo göstergesi
demir plazmada ferritin ile taşınır:
normal transferrin demir satürasyonu %33
vücudun güçlü bir demir tutma eğilimi vardır
demir eksikliği etiyolojisi
kronik kan kaybı:
-batı dünyasında en önemli sebep
-peptik ülser, kolon kanseri, hemoroid
-menoraji, metroraji, endometrial kanser
düşük demir alımı:
-gelişmemiş ülkeler ve vejeteryanlarda önemli
-gebelik ve bebeklikte ihtiyaç artışı
-çölyak hastalığı ve gastrektomiye bağlı emilim bozukluğu olabilir
demir eksikliği anemisi;
patogenez
sinsi gelişir (çünkü demir depoları var)
Demir eksikliği anemisi sonucunda:
-mikrositer anemi
-iş ve biliş performansında düşme
-immün fonksiyonlarda azalma
Klinik tablo:
-çoğu kez hafif ve asemptomatik
-şiddetli vakalarda halsizlik, solukluk, kayıtsızlık
-uzun süren vakalarda tırnaklarda düzleşme, kaşık tırnak (koilonişya), toprak yeme (pika)
demir eksikliği anemisi;
laboratuavar
eritrosit indeksleri:
-hipokrom
-mikrositer
serum demiri düşer
ferritini düşer
transferrin satürasyonu düşer
demir bağlama kapasitesi yükselir (demir açlığı)
eritropoetin seviyesi artar ancak buna kemik iliği cevabı yetersiz
kronik inflamasyon anemisi tanım
inflamasyonla seyreder ve kronik hastalıklara eşlik eder, bu nedenle kronik hastalık anemisi de denir
-kronik mikrobiyal enfeksiyonlar
-kronik immün hastalıklar
-neoplazmlar
*temelinde Sistemik inflamasyonun eritropoezi baskılaması yatar
yüzeysel olarak demir eksikliği anemisine benzer:
-hipokrom mikrositer anemi
kronik inflamasyon anemisi;
patogenez
karaciğer -> IL-6 gibi inflamatuar faktörler sentezler -> IL-6 hepsidin seviyesini yükseltir -> hepsidin demir emilimini azaltır
kronik inflamasyon -> böbrekte eritropoetin sentezini düşürür -> eritrosit üretimi azalır
kronik inflamasyondaki bu mekanizmalar bir yandan anemiye neden olur ama diğer taraftan demire bağımlı mikroorganizmaların çoğalmasını inhibe ederek enfeksiyonla savaşa katkı verir
kronik inflamasyon anemisi;
klinik
eritrositler hafif hipokrom ve mikrositer
demir eksikliği anemisindeki gibi: serum demir seviyesi düşer
demir eksikliği anemisinin aksine:
-kemik iliği demir deposu artar
-serum ferritini artar
-total demir bağlama kapasitesi düşer
eritropoetin ve demir verilerek anemi düzeltilebilir ama etkin tedavi için altta yatan neden düzeltilmelidir
Megaloblastik Anemiler;
tanım- etiyoloji
eritrositler normalden büyüktür
en önemli nedenler:
-folik asit eksikliği
-Vitamin B12 eksikliği
DNA replikasyonu için gereken folik asit ve vit B12 eksik olduğu, diğer taraftan RNA sentezi normal yürüdüğü için nucleus- sitoplazma oranı bozulur ve yapılan eritrositler de hızla apoptozise gider
nükleik asit yapımı bozulduğundan eritrosit dışı hücreler de etkilenir
Megaloblastik anemiler;
morfoloji
Kemik iliği:
-hipersellülerdir
-eritroid öncüller büyük, nucleus immatürdür
-granülositik öncüller immatürdür, nucleus sitoplazma uyumu bozulur, nükleer lobülasyon artar
-megakaryositik öncüller anormal büyük, nükleer lobülasyonları garip olur
Periferik kanda:
eritrositler büyük, nötrofiller hipersegmente, trombositler dev ölçülerde olur
Folik asit eksikliği anemisi;
etiyoloji
en önemli nedenler:
-diyetle alım eksikliği
-metabolik ihtiyaç artışı (gebelik, kronik hemolitik anemi)
-emilim bozuklukları
folik asit birçok gıdada mevcuttur ancak pişirme sırasında 10-15 dk’da parçalanır ve kullanılamaz hale geçer
Folik asit eksikliği anemisi;
patogenez- klinik
Folik asit eksikliğinde DNA replikasyonu bloke olur ve megaloblastik anemi gelişir:
-tanı/ayırıcı tanı için serum düzeyi belirlenmelidir
Klinik seyir sinsidir
-nonspesifik anemi bulguları görülür
-eşlik eden vitamin eksiklikleri de bulunabilir (alkoliklerde)
-GİS hücreleri de hızlı çoğalan hücreler olduğundan anemi yanı sıra epitel değişiklikleri olur (kırmızı ve düz dil gibi)
Vitamin B12 Eksikliği Anemisi;
etiyoloji
folik asitin tersine pişirmeye dirençlidir, birçok gıdada bulunur
barsak florası tarafından da sentezlenir
karaciğerde uzun süreli depolanır
eksikliği için çok uzun süre alınmaması gerekir
Vitamin B12 eksikliği anemisi;
B12 emilimi
tüm gastrointestinal sistem sağlıklı olmalıdır
-tükürükte haptokorrin
-midede intrensek faktör
-duodenumda pankreatik proteazlar
-distal ileumda kubilin
-ileumda emilim
-plazmada kobalamin
-karaciğer ve diğer hücrelerde işlenme
Vitamin B12 eksikliği anemisi;
klinik
genel anemi bulguları:
-solukluk, yorulma, çarpıntı, dispne…
-epitel bozuklukları nedeniyle kırmızı dil
-etkisiz eritropoez ve hücre yıkımı nedeniyle sarılık
nörolojik bozukluklar:
-uyuşma, denge bozukluğu, pozisyon hissi kaybı
parenteral vit B12 verilmesi anemiyi çok hızlı düzeltir, nörolojik bulguların düzeltilmesi inatçıdır ve her zaman başarılı olmaz
Aplastik Anemi;
tanım
kemik iliği kök hücreleri baskılanmıştır
ismi anemi olsa da her üç seri hücreleri etkilenir (pansitopeni)
-saf eritroid aplazi farklı bir durumdur
nedeni:
-ilaçlar
-otoimmün nedenler
-radyoterapi ve kemoterapi uygulamaları
Aplastik Anemi;
patogenez
patogenez tam bilinmemektedir
Kemik iliği öncüllerinde ekstrensek immün baskılanma:
-ilaç, enfeksiyon veya başka bir nedenle kök hücrede antijenin değişim/ hasar -> T hücre cevabı -> kök hücre öldürücü sitokin salınımı
-immünosupresif tedavi %60-70 hastada işe yarar
Kemik iliği öncüllerinde intrensek bozukluk:
-kök hücrelerde telomeraz bozuklukları -> hücrelerin erken ölümü -> eş zamanlı olarak immün mekanizma
Aplastik Anemi;
klinik-tanı
her yaş ve cinste olabilir
anemi, nötropeni, trombositopeni belirti ve bulguları
myelofitizik anemilerde olduğu gibi kemik iliğini dolduran bir faktör bulunmaz
Splenomegali olmaz
prognoz ve tedaviye cevap değişken
Myeloftizik Anemileri
kemik iliğinin benign veya malign hücreler tarafından işgaline bağlı hematopoetik hücrelerin baskılanmasıdır
-metastatik karsinomlar
-granülomatoz hastalıklar: tüberküloz ve diğerleri
-lipid depo hastalıkları
ismi anemi olsa da hem eritrosit hem trombositler etkilenir, granülositler nispeten korunur
tedavi: altta yatan nedene göre
Polisitemi;
tanım
eritrosit kitle artışı
absolü veya rölatif olabilir
Absolü çoğalma:
-kesin/gerçek sayısal artış
-eritroid öncüllerde otonom çoğalma
Rölatif çoğalma:
-susuzluk, kusma, ishal, aşırı diüretik sonucu artış
primer absolu polisitemi
polisitemia vera
-klonal myeloid bir neoplazmdır
sekonder absolu polisitemi
eritropoetin seviyesini arttıran nedenler:
-akciğer hastalıkları, yüksek irtifa, siyanotik kalp hastalıkları, dayanıklılık sporları
-eritropoetin salgılayan tümörler
myeloid neoplazmlar;
tanım
hematopoetik öncül hücrelerden kaynaklanan malign neoplazmlardır
önce kemik iliği ve periferik kanı, sonra diğer organları tutarlar
Myeloid neoplazmlar üç ana gruba ayrılırlar
1) Akut Myeloid Lose,
myeloid hücre gelişiminin bir döneminde duraklayıp çoğalan blastlar
2) Myeloproliferatif Hastalıklar (MPH)
değişen oranlarda blast içeren matür myeloid hücre proliferasyonu
3) Myelodisplastik Sendromlar (MDS)
değişen oralarda blast içeren diferansiye ancak displastik hücre artışı
AML, MPH, MDS’nin aralarındaki sınır keskin değildir
MPH ve MDS her zaman AML’ye dönüşüm riski taşır
aynı hastada hem MDS hem MPH bulguları olabilir
Akut Myeloid Lösemi;
Tanım
daha çok ileri yaş (ortalama 50) hastalığıdır
çok heterojen bir gruptur
kemik iliğinin blastlarla infiltrasyonu ve normal hematopoetik hücrelerin yetmezliğine bağlı bulgular görülür
nadiren kemik iliği ve periferik kan tutulumuyla eş zamanlı/öncesinde/sonrasında yumuşak doku kitlesi oluşturabilir
-granülositik sarkom
AML;
patogenez
myeloid hücre diferansiyasyonunu yöneten genlerde mutasyon
-kemik iliğindeki myeloid öncül hücrelerin (blastlar) diferansiyasyonu bozulur
-blastlar kemik iliğinde birikir
-normal hematopoez baskılanır, sitopeni bulguları görülür
-blastlar periferik kanda görülür
-karaciğer, dalak, yumuşak doku ve diğer organlar tutulabilir
AML;
sınıflama
AML sınıflaması; morfolojik, histokimyasal, immünofenotipik ve karyotipik özelliklere göre yapılır
-prognozla en ilişkili olan karyotipik özelliklerdir
WHO AML’yi 4 ana gruba ayırır:
-spesifik bir genetik bozukluğa eşlik eden AML’ler
-MDS’dan gelişen displazili AML’ler
-genotoksik tedavi sonrası AML’ler
-diğer üç gruba girmeyen AML’ler (AML, NOS) -> AML, NOS geniş bir gruptur ve hakim olan hücre tipine göre morfolojik ve immünofenotipik olarak isimlendirilir
AML;
immünofenotip
Çoğu AML’de;
-myeloid fenotiplere ait belirteçlerin biri veya birkaçı gösterilebilir:
CD13, CD14, CD15, CD34, CD64, CD117
-hematopoetik kok hücre fenotipi olarak CD34 pozitifliği sıktır
-birçok AML’de CD117 pozitifliği olur
belirteçler immünohistokimya ile dokuda, flow sitometri ile periferik kan veya kemik iliği hücreleri üzerinde belirlenebilir
AML;
klinik
anemi, nötropeni ve trombositopeniye bağlıdır
bazı durumlarda deri (lösemia kutis) ve yumuşak doku (granülositik sarkom) tutulumu
Genel olarak prognoz iyi değildir;
-prognoz alt tiple bağlantılıdır
-konvansiyonel terapiyle ortalar uzun dönem sağ kalım tüm tipler için ortalama %15-30
-kemik iliği nakli modern ve umut verici tedavi şekli
AML;
morfoloji
tanım:
kemik iliği hücrelerinin en az %20’sinin blastlardan oluşması
Hakim olan hücreler alt tipe göre; myeloblast, monoblast, eritroblast, megakaryoblast olabilir
Akut promyelositik lösemide blast sitoplazmalarında Auer Çomaklarının görülmesi
Myelodisplastik Sendromlar -MDS-;
tanım
klonal bir kök hücre hastalığıdır
myeloid seride matürasyon eksikliği/bozukluğu görülür
etkisiz hematopoez görülür:
-ilik normo/hiposellüler
-periferik kan sbtopenik
kemik iliğinde klonal artış gösteren hücreler stabil değildir her zaman ek mutasyonlarla AML’ye dönüşebilir
idiyopatik olabilir
kemoterapi ve/veya radyoterapi sonrası gelişebilir
MDS;
patogenez
Epigenetik faktörler:
-DNA metilasyonları
-histon modifikasyonları
RNA ekleyici mutasyonlar
Transkripsiyon faktörleri:
-hücresel diferansiasyonda bozulma
Tümör supressor gen TP53 mutasyonları
Diğer mutasyonlar:
-monozomi 5, monozomi 7, delesyong 5q, delesyong 7q, delesyong 20q, trizomi 8, JAK2
MDS;
morfoloji
kemik iliği genellikle hipersellüler
ilikteki hücreler morfolojik olarak anormal:
-anormal demir birikimini gösteren, anormal eritroid öncüller (ring sideroblastlar)
-granülositlerde nükleer ve sitoplazmik matürasyon bozuklukları
-megakaryositlerde atipi ve matürasyon bozukluğu
blast oranı %20’nin altında
MDS;
klinik
gerçekte AML kadar sık bulunur ancak daha sinsi seyir nedeniyle tanı konulan vaka sayısı gerçekten az olabilir
çoğu hasta 50-70 yaş arasında
eksikliği olan hücrelerde ilgili klinik şikayetler görülür
%10-40 vaka AML’ye dönüşür
prognoz değişkendir
Myeloproliferatif Hastalıklar (Neoplazmlar)
MPH;
tanım-patogenez
hematopoetik hücre çoğalmasında tirozin kinaz ve growth sinyal yolaklarında mutasyon var:
-growth factor bağımlılığı ortadan kalkar
-tedavide tirozin kinaz inhibitörleri iş görür
-kan hücreleri aşırı üretilir
kemik iliği ve periferik kan hipersellülerdir
dalak, karaciğer, lenf nodlarında neoplastik ekstramedüller hematopoez olur (hepatosplenomegali ve lenfadenopati)
MPH;
sınıflama
birbirine çok yakın 4 alt tip tanımlanır
bu tipler hakim olan hücreye göre isimlendirilir:
-Kronik Myeloid Lösemi
-Polisitemia Vera
-Primer Myelofibrozis
-Esansiyel Trombositemi
Kronik Myeloid Lösemi;
tanıtıcı özellikler
25-60 yaş arası erişkin hastalığı
aşırı miktarda eritroid, granülositik ve megakaryositik hücre üretimi
Hücreler matürasyon gösterirler
Lökositoz; 100.000/mL’yi geçer
-nötrofil, metamyelosit, myelosit, bazofil, eozinofil, platelet artışı
kemik iliği hipersellüler
dalakta kırmızı pulpada aşırı genişleme, splenomegali
KML;
karakteristik bulgu
t(9;22) Philadelphia Kromozomu
BCR-ABL füzyon geni
tirozin kinaz aktivitesi kontrolden çıkar
sürekli bölünme olur
KML;
klinik
sinsi ve nonspesifik:
yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı, karında şişkinlik (dalak büyüklüğü)
genelde yavaş seyirli:
tedavisiz bile olsa 3 yıl sağ kalım
zamanla:
akselere faz -> blast krizi -> tükenme fazı ilerlemesi
-akselere fazda anemi, trombositopeni, blast artışı
-blast krizinde blast oranı %20 artar ve AML’ye dönüşüm
-tükenme fazında şiddetli kemik iliği fibrozisi
KML;
tedavi
etiyolojideki kontrolsüz tirozin kinazı denetleyen tirozin kinaz inhibitörleriyle tedavi çok başarılı
-tedavinin hayat boyu devamı gerekli
-ancak zamanla ek mutasyonlar tedavinin faydasını azaltabilir
yeni kuşak BCR-ABL inhibitörleri
kök hücre nakli
Polisitemia Vera;
tanım
tirozin kinaz JAK2 mutasyonlarıyla ilişkilidir:
-eritroid, granülositik ve megakaryositik hücrelerde kontrolsüz artış olur
belirti ve bulgular eritroid hücre kitlesindeki artışa bağlıdır
reaktif polisitemilerden ayırmak gerekir:
-reaktif polisitemide eritropoetin düzeyi yüksek olur
-polisitemia vera eritropoetinden bağımsızdır
Polisitemia Vera;
genel özellikler
Kan hacmi ve viskozitesi artar:
-eritrosit 6 milyon/mL, hct %60 artar
-granülosit 50.000/mL fazla
-platelet 400.000/mL fazla
kemik iliği hipersellülerdir, zamanla fibrosis ve tükenme gelişir
hafif/orta derecede hepatosplenomegali olur
sadece flebotomiyle uzun sağ kalım mümkün
zamanla myelofibrozis, nadiren AML dönüşüm görülebilir
Polisitemia Vera;
klinik
orta erişkin yaş hastalığıdır, sinsi seyreder
hastalar pletorik (fazla kanlı) hatta siyanotiktir
neoplastik bazofillerden salınan histamin kaşıntı ve peptik ülsere yol açar
çeşitli tromboz ve kanamalar klinik sorunlar oluşturur:
-baş ağrısı, çınlama, hematemez, melena
-kalp, dalak, böbrekte infarktüsler
yüksek hücre yapımı/yıkımı: gut
Primer Myelofibrozis;
tanım
kemik iliğinde retikülin fibril artışı şeklinde gider fibrozistir
Fibrozis kemik iliğini tıkar ve normal hematopoezi azaltır
Histolojik görünüm diğer myeloproliferatif hastalıkların tükenme fazında ortaya çıkan fibrozisle aynıdır:
-aradaki fark burada olayların fibrozis olarak başlamasıdır
Hemen tüm vakalar JAK2 mutasyonlarından kaynaklanır
Primer Myelofibrozis;
patogenez
neoplastik megakaryositlerden salgılanan fibrojenik faktörlerin fibrozise yol açtığı düşünülür:
-PDFG
-TGF-b
kemik iliğinde fibrozis ilerledikçe karaciğer, dalak ve lenf nodlarında ekstramedüller hematopoez:
-ekstramedüller hematopoez eritrosit ihtiyacını karşılayamaz ve anemi gelişir
Primer Myelofibrozis;
morfoloji
Periferik kanda:
-eritrosit şekil bozuklukları: poikilositler, gözyaşı hücreleri, nükleuslu eritroid öncüller
-immatür beyaz hücreler: myelosit, metamyelosit
-anormal plateletler
Kemik iliği:
-başlangıçta hipersellüler/normosellüler
-geç dönemde hiposellüler
-yaygın fibrozis (retikülin)
Dalak:
-splenomegali (4000 gr)
-hematopoez
-infarktüsler
Primer Myelofibrozis;
klinik seyir
60 yaş üzeri hastalar
yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı, gece terlemesi
ilerleyici anemi ve splenomegali
hiperürisemi, gut
tedavi diğer MPH’lardan zor
ortalama sağ kalım 4-5 yıl
enfeksiyon, tromboz, kanama, AML’ye dönüşüm ile ölüm
Plazma hücre neoplazmları;
tanım
malign plazma hücre proliferasyonlarıdır:
-monoklonal immünoglobülin salgılarlar (%1 kadar vakada Ig salgısı olmayabilir)
-salgılanan Ig’ler tanı için belirteç görevi görür
-Ig’ler ve parçacıkları çeşitli patolojik sorunlar oluştururlar
bu hastalıklar topluca lenfoid neoplazilere bağlı ölümlerin %15 kadarının sebebidir
Plazma hücre neoplazmları;
M proteini
kanda tespit edilen monoklonal Ig, özel olarak M proteini olarak adlandırılır
tam Ig şeklindeki M proteinlerinin molekül ağırlığı yüksektir:
-sadece plazmada bulunur
-böbrek hasarı olmadıkça idrara geçemez
Monoklonal Ig’lerin hafif zincir kısımları ise idrara geçer (Bence Jones Proteini)
Plazma hücre neoplazmları;
klinik antiteler
Multiple myelom (plazma hücre myelomu):
-en sık; iskelet sistemi lezyonları
Soliter myelom (plazmasitom):
-kemik veya yumuşak dokuda tek kitle
Smoldering myelom:
-yüksek M proteini, hastalık belirtisi yok
Önemi belirsiz monoklonal gammopati (MGUS):
-düşük M proteini, hastalık belirtisi yok
Lenfoplazmositik lenfoma:
-yüksek düzeyde IgM
-Waldenström makroglobulinemisi
Multiple Myeloma;
tanım
ileri yaş (ortalama 70) hastalığı
Siklin D1 ve D3 ile ilgili translokasyonlardan kaynaklanır (kromozom 14)
saldırgan seyirli vakalarda MYC translokasyonları da olur
M proteini (%60 IgG) tanıda önemli
monoklonalite olmazsa olmaz: kappa veya lambda hafif zincir
hafif zincirler idrara geçer (Bence Jones Proteinürisi)
Multiple Myeloma;
istenmeyen sonuçlar
esas olarak kemik iliğini tutar ancak başka yerlerde de olabilir:
-çok sayıda litik kemik lezyonları yapar
-vertebra, kafatası, kaburgalar, pelvis, femur, klavikulayı tutar
-kemik yıkımı ve hiperkalsemi, hiperkalsemiye bağlı böbrek ve sinir sistemi bulguları yapar
-böbrek tübüllerinde Tamm Harsfall protein tıkaçları, taş oluşumu, amyloid birikimi, Bence Jones proteinürisi, pyelonefrit
humoral immüniteyi bozar:
-B hücre fonksiyonlarının bozulması ve enfeksiyon duyarlılığı
Multiple Myeloma;
morfoloji
kemiklerde 1-4 cm çaplı, zımba deliği şeklinde, litik lezyonlar
kemik iliğinde normal görünümde ancak monoklonal plazma hücre artışı
Multiple Myeloma;
immünohistokimya
neoplastik plazma hücreleri CD38 ve CO138 gibi antijenlerle işaretlenir
hafif zincir olarak ya kappa ya da lambda zinciri gösterirler
plazma hücreleri B hücresi oldukları halde CD20 negatiftirler
Multiple Myeloma;
prognoz
değişkendir:
-ortalama sağ kalım 4-7 yıl
-tedavi edilmeyen multiple myelomata 12 ay üzeri sağ kalım nadirdir
-smoldering myleom yıllarca asemptomatik
tam şifa edilemez ancak başarılı tedaviler var:
-proteazom inhibitörleri, lenalidomid, bifosfanatlar, kemik iliği nakli
Lenfoplazmasitik Lenfoma;
tanım
ileri yaş (6-7. onyıl) hastalığı
yüzeyel olarak KLLenfoma/KLLösemiye benzetilebilir
prolifere olan hücreler plazma hücre diferansiasyonu gösterir
aşırı IgM salınımı hiperviskozite sendromuna yol açar (Waldenström makroglobulinemisi)
multiple myelomun aksine böbrek yetmezliği, amiloidoz gibi hafif zincirlere bağlı sorunlar görülmez
kemik yıkımı olmaz
hemen her vakada MYD88 mutasyonları var
Lenfoplazmasitik Lenfoma;
morfoloji
kemik iliğinde lenfosit, plazma hücresi ve plazmasitoid lenfosit infiltrasyonu
hücrelerde B hücre (CD20) ve plazma hücre CD38) belirteçleri
Lenfoplazmasitik Lenfoma;
klinik
genellikle ileri evrede tanı konur
kemik iliği, lenf nodu, karaciğer, dalak tutulumlarıyla gider
ileri evrede sinir sistemini de tutar
halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı, lenfadenopati, hepatosplenomegali
kemik iliği infiltrasyonuna bağlı sitopeni bulguları
IgM fazlalığına (Waldenström makroglobulinemisi) bağlı hiperviskosite bulguları:
-görme bozukluğu, baş ağrısı, dalgınlık, çınlama, işitme kaybı, trombosit fonksiyon bozuklukları (kanamalar, kryoglobulinemi, Reynaud Fenomeni)
şifa elde edilemeyen, yavaş ilerleyici seyir
histiyositik neoplazmlar iki grup
gerçek histiyositik lenfomalar
langerhans hücre histiyositozları
Langerhans hücre histiyositozu;
tanım, sınıflama
histiyositoz genel bir isim olup dendritic hücreler ve monosit/makrofajların da arasında bulunduğu benign ve malign proliferasyonları ifade eder
langerhans hücreleri epidermiste antijen işleyip T hücrelerine sunan dendritic hücrelerdir
langerhans hücre histiyositozları iki gruba ayrılır:
-multisistemik:
genellikle 2 yaş altında; deri, karaciğer, dalak, lenf nodu ve diğer organ tutulumları
-unisistemik:
genellikle adölesan ve sonraki dönemde, en çok kemik bazen diğer organ tutulumları
Langerhans hücre histiyositozu;
özellikler
Multisistem LLH (Letterer Size Hastalığı):
-saldırgan seyreder, kemoterapiyle 5 yıl sağ kalım %50
Tek sistem LLH (Eozinofilik Granülom):
-tek veya çok odaklı, genellikle kemik, bazen deri/ akciğer/ mide tutulumu
-tek sistem tek odak olduğunda çok sakin seyir, genellikle tek kemik
-tek sistem çok odak olduğunda biraz daha yaygın ancak yine sakin seyir:
*Hand Schüller Christian Kompleksi: çocuk hastalarda, kranium, hipotalamus tutulumu, diabetes insipidus, egzoftalmus
Langerhans hücre histiyositozu;
tanı
klinik ve radyolojiyle tanıdan şüphelenildiğinde biyopsi yapılmalıdır
lezyonda langerhans hücreleri
eozinofil lökosit ve lenfosit infiltrasyonu
langerhans hücrelerinde immünohistokimyasal olarak S100, langerin ve CD1a pozitif
elektron mikroskopide Birbeck granülleri var
