Vortrag Gruppe 7: Azidothymidine “Clicked” into 1,2,3-Triazoles Flashcards
Welche Strukturen sind durch die 1,3-dipolare Cycloaddition zugänglich?
universellste Synthesemöglichkeit für fünfgliedrige Heterocyclen
- Addition mit Diazoalkanen> Pyrazole
- mit Nitriloxiden
- in Ozonolyse > Primärozonide
Welche Anwendungen haben die Click-Chemie-Reaktionen in der aktuellen Forschung (Medizin, Pharmazie, Biochemie, Chemie)?
- Entwicklung der Zielmoleküle neuer Wirkstoffe
- Click-Chemistry zur Synthese von Polymeren
- Click-Chemistry zur Funktionalisierung von Nano-Partikeln
Was sind 1,3 -Dipole?
Beipiele?
- eine Verbindung a–Het–b,
- mit Mehrfachbindungssystemen eingehen einer 1,3- dipolare Cycloadditionen
- können durch eine zwitterionische All-Oktett-Grenzformel beschrieben werden.
Was ist ein Dipolarophil?
Beispiele?
Eine Mehrfachverbindungssystem das mit 1,3 Dipol eine 1,3-dipolare Cycloaddition eingeht
Olefine, Alkine und deren verschiedenste Hetereoabkömmlinge
Beispiele für die Entwicklung der Zielmoleküle neuer Wirkstoffe durch die Click-Chemistry?
- HDAC inhibitoren
- 𝛃-Lactamase Inhibitoren
- Rufinamid
Was sind 𝛃-Lactamase Inhibitoren?
- Gruppe von Arzneimitteln zur Behandlung von Infektionen
- Ursache Infektion: Bakterien mit einer Antibiotikaresistenz gegenüber Betalaktamantibiotika
- Wirkweise: Hemmung des durch Bakterien exprimiertes Enzyms
- Betalaktamase: Spaltung des Betalaktamringes der Antibiotika (z.B. Penicilline)
- Aufhebung Antibiotikawirkung
- >> Verabreichung immer in Kombination mit einem Betalaktamantibiotikum
Was bewirkt die HDAC?
- Histon-Deacetylasen :Enzyme, die Histone verändern.
- Regulation:
- Transkription von genetischer Information
- epigenetische Repression
- Kontrolle des Zellzyklus
- Entwicklung des Organismus
Wie können durch Click-Chemistry Makromoleküle hergestellt werden?
- Polymerisierung von Dithiol mit Epoxiden
Was ist Rufinamid?
- krampfunterdrückender Arzneistoff
- Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms (Epilepsie)
Wie kann die Regioselektivität der 1,3 dipolaren Cycloaddition beeinflusst werden?
- Größen der Atomkoeffizienten der Grenzorbitale entscheidend
- Grenzorbitalmodell : energieärmere Übergangszustand, wenn >Überlappung Grenzorbitale an den Stellen der beiden größeren Atomkoeffizienten und der beiden kleineren Atomkoeffizienten sich überlappen
- Wenn durch Lage der Energieniveaus bekannt, ob WW HOMO (Dipolarophil)/LUMO (Dipol) oder HOMO (Dipol)/LUMO (Dipolarophil) dominierend
- >anhand der Größe der Koeffiziente Verhersage des bevorzugten Produkts
Wie ist die Regioselektivität bei Cu-katalysierten Azid-Alkin- 1,3-dipolaren Cycloadditionen?
Warum so bedeutsam?
- ausschließlich die 1,4-disubstituierten 1,2,3-Triazolderivate
- Grund: mehrere kupferorganische Zwischenstufen
- leicht zugänglich
- Rktsträgheit der Komponenten gegenüber anderen fkt. Gruppen
- milde Rktsbedingungen
Wie ist die Toxizität von Telomerase-Inhibitoren zu bewerten?
- Telomerase Expression in: Krebszellen und auch in sich teilenden Körperzellen (z.B. in Knochenmarkszellen, Keimbahnzellen, Stammzellen und einigen Immunzellen)
- Telomerase-Inhibitoren:cytotoxisch auf die Körperzellen.
- Wirkung auf Tumorzellen stärker, Grund: Amplifikation und d Überexpression des hTERT-Gens
- Auswirkungen auf Stammzellen geringer
- Grund:nur zeitweise Vermehrung + viel längere Telomere als Krebszellen
- >>Telomerverkürzung würde in den proliferierenden Stammzellen nicht direkt tödlich
Sind die Dual-Hybrid Inhibitoren weniger toxisch?
- Verminderung der Toxizität,
- Adressieren von zwei Targets (Telomerase und Carboanhydrase)
- synergistische Wirkung > geringere Dosis an Telomerase-Inhibitor ausreichend und die Toxizität damit geringer.
- Carboamhydrase IX-Inhibition der Dual-Hybrid-Inhibitoren selektiv für Tumorzellen
- >Dadurch akkumulieren die Wirkstoffmoleküle am Zielort und die Telomeraseinhibition erfolgt dort in erhöhtem Maße.
- So wird der cytotoxische Effekt auf die Stammzellen vermindert.
Wie ist die Toxizität der Hemmung der Carboanhydrase zu bewerten?
- Hemmung der Carboanhydrase ist weniger toxisch
- Carboanhydrase IX Expression lediglich in Tumorzellen
- (durch Hypoxie auf Membran von Krebszellen überexprimiert)
- so selektiv angreifbar
Was sind die Vorteile eines Dual-Hybrid Inhibitors gegenüber einer Arzneimittelformulierung mit zwei Wirkstoffen?
- selektiver für Tumorzellen.
- Vermiderung der Toxizität
- Dual-Hybrid-Inhibitor hat eine erhöhte Potenz.
- Vergleich zu einem AM mit zwei Arzneistoffen :
- geringere Dosierung ausreichend
- die Verträglichkeit der Medikation ist besser.
- Verminderung der Resistenzentwicklung der Tumorzellen
- Behandlungsdauer kürzer.
Welche Relevanz haben Carboanhydrasen als Wirkstofftargets im Allgemeinen?
- Enzym Regulation:
- CO2-Transport im Blut
- Produktion von Kammerwasser im Auge,
- der Bildung von Magensäure
- Na+-, HCO3- -und Wasserrückresorption im proximalen Tubulus des Nephrons.
- Klinisch relevant : Hemmung in der Niere (systemische Wirkung) und im Auge (lokale Wirkung)
