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Spezielle Aspekte 2 > Grundlagen: Computer-unterstützte Methoden > Flashcards

Grundlagen: Computer-unterstützte Methoden Flashcards

1
Q

Wie läuft die Computer-unterstützte Findung eines Wirkstoffes ab?

A

Target selection -> Lead discovery -> Lead development

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2
Q

Was wird bei der Target selection gemacht?

A

Target Identifizierung

Target Validierung

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3
Q

Was wird bei der Lead discovery gemacht?

A
  1. Nutze screening HTS
  2. Gelange vom Hit zum Lead
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4
Q

Wofür steht screening HTS?

A

Virtual High Throughput Screening

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5
Q

Was versteht man unter Molecular Meachanics?

A

Bedient sich der klassischen Mechanik um molekulare System zu modulieren.

Nutze Kraftfelder zur Berechnung

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6
Q

Wo werden Molecular Meachanics verwendet?

Wie funktioniert dies?

Worüber können Aussagen gemacht werden?

A

Bei der molekular dynamischen Simulation

Kraftfelder -> Kräfte die auf jedes einzelne Teilchen wirken berechnen

  • > Bewegungsabläufe vorhersagen
  • > Stabile Konformere eines Moleküls finden (Sind Energieminima)​
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7
Q

Was versteht man unter Homology Modeling?

A

Nicht von jedem 3D Target ist die Struktur bekannt

  • > Nutze die Struktur eines verwandten homologen Proteins + AS Sequenz des zu untersuchenden Proteins
  • > Rückschlüsse auf die Struktur dieses Proteins
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8
Q

Wie wird die Molekulare Erkennung und In silico Techniken genutzt um zu einem Liganden zu kommen?

A
  1. Molekulare Erkennung
    - > Moduliere virtuell einen Liganden in eine Bindetasche
    - > Finde stabile Konformere
    - > Von den stabilen Konformeren die frei Bindungsenergie abschätzen
  2. In silico Techniken (Berechnungen)

Protein-Ligand-Bindemodus berechnen (Wie kommt die Bindung zustande?)

  1. Suche optimal nach ADME und Tox-Eigenschaften
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9
Q

Was ist “Docking”?

A

Platziere einen Liganden (z.B. Ein kleines Molekül) in die Bindetasche eines
Rezeptors

Das Ziel ist, dass eine optimale Wechselwirkungen erreicht wird

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10
Q

Wie läuft “Docking” ab?

A
  1. Docking
  2. Scoring (Berechne Bindungsenergie)
  3. Röntgenkristallstruktur Analyse und ΔG berechnen
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11
Q

Was ist “Scoring”?

A
  • Evaluiere die Ligand-Rezeptor-WW so, dass die erhaltenen

experimentellen Ergebnisse von anderen Liganden

unterscheidbar sind.

  • Bestimme die Bindungsaffinität
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12
Q

Wie sieht eine Scoring Funktion aus?

A
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13
Q

Erkläre an diesem Beispiel “Docking” und “Scoring”:

A
  1. Ausgehen von einem bekannten Ligand-Protein-Komplex
  2. Suche neuen Liganden über Database
  3. Konformer generieren (Stabilstes suchen)
  4. Eindocken von Konformeren und bekanntem Liganden
    - > Bindemodus + Affinität bestimmen

= Docking Score

  1. Neuer Ligand mit besseren Eigenschaften gefunden
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14
Q

Woher kommen die Menge an Verbindungen die für Docking und Scoring getestet werden müssen?

A
  • Experimentelles HTS
  • Virtuelles (in silico) HTS
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15
Q

Was sind die Vorteile von HTS?

A

Automatisierung: 100.000 und mehr chemische Verbindungen experimentell auf ihre biologische Wirkung geprüft Miniaturisierung: Kleine und effiziente in-vitro Testsysteme können auf Mikrotiterplatten (microtiter plates, MTPs) durchgeführt werden. 96-well: klassisches Format Skalierbarkeit: Tests liefern nicht nur qualitative, sondern auch quantitative Ergebnisse, Stärke der Bioaktivität.

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16
Q

Wie sind die Voraussetzungen für experimentelles HTS?

A
  • Bis zu eine Million Testverbindungen
  • Braucht geeigneten Assay zum Nachweis
  • Erfolgreicher Hit: Mindestens IC50 von 10μM
17
Q

Probleme experimentelles HTS?

A

Größe der Library stößt an Grenzen

Es ist teuer

Oft geringe Hit-Rate

18
Q

Was sind die Vorteile des virtual HTS?

A
  • Benötigt keine Substanz
  • Braucht keine aufwändige Synthese
  • Schnelle Identifizierung möglicher WW
  • Library Target spezifisch minimieren + optimieren
  • Ermöglicht Selektion der besten Compounds für experimentelles HTS
19
Q

Welche zwei Verfahren existieren bei virtuellen HTS?

A

Ligand-basiertes Verfahren

Strukturbasiertes Verfahren

20
Q

Was macht man beim Ligand-basierten Verfahren des virtuellen HTS?

A
  • Rezeptor unbekannt
  • Ligand bekannt

-> Pharmakophormodell nutzen und Moleküle mit ähnlichen Eigenschaften finden

21
Q

Was macht man beim strukturbasierten Verfahren des virtuellen HTS?

A

Rezeptor bekannt

Potentielle Liganden am Computer designen

  • > In silico-Docking + Scoring
  • > Selektion der besten Compounds
22
Q

Ligand-basiertes Verfahren

Was ist unbekannt? (Rezeptor oder Ligand)

A

Rezeptor ist unbekannt

Finde einige Liganden über Pharmakophor

-> Lege Strukturen übereinander (Superposition)

23
Q

Struktur-basiertes Design

Was ist unbekannt? (Ligand oder Rezeptor)

Was ist hier wichtig?

(Rezeptor-basiertes Design)

A

Ligand ist unbekannt, Rezeptor ist bekannt

Liganden müssen an bestimmt Hotspots im Rezeptor binden können

24
Q

Rezeptor basiertes virtuelles HTS

Wie muss Datenbank und Target eingestellt sein?

A

Database braucht:

  • MW
  • logP
  • Anzahl rotierende Bindungen
  • Daten über Konformere
  • Bereits bekannte Liganden​ usw….

Target braucht:

  • Wasserstoff Donor Eigenschaften bekannt
  • Ladungen bekannt
  • Ionisierungen bekannt
  • His Tautomere bekannt
25
Q

Fragment-basiertes Design

Was ist oft das Problem bei HTS?

Wie löst das Fragment-basiertes Design dieses Problem?

A
  • Unspezifische große Liganden
  • Nicht ausreichend optimierbar
  • Einsatz kleiner Moleküle (MW 120-250 g/Mol)
  • Üblicherweise oft in Drugs vorhanden
  • Meist geringe Potenz (mM bis 30 μM)
26
Q

Ligand Efficiency (LE)

Was bedeutet ein hoher LE-Wert?

A

Je höher der LE-Wert, desto größer die Effizienz des Hits, bezogen auf den Beitrag eines Atoms zur Stärke der Bindung

27
Q

Was ist ITC?

Was macht man damit?

A

isothermal titration calorimetry

Berechnung von ΔG und Bestimmung von Gleichgewichtskonstanten wie KD und KI

28
Q

Wie lautet die Formel für die Ligand Efficiency (LE)?

A

Schwer Atome = Nicht Wasserstoff Atome

29
Q

Worauf bezieht sich der Ligand Efficiency (LE)?

-> Beispiel Phenylring

A

Bezieht sich auf ein Atom und dessen Beitrag zur Stärke der Bindung

Bei Phenylring 6 C-Atome

-> LE-Wert bezieht sich auf ein C-Atom

30
Q

Wie lässt sich dieses Diagramm interpretieren?

A

Abbildung 1: Die Hits sind beim Fragment-basierten Design kleinere Moleküle als bei HTS (x-Achse).

Die y-Achse zeigt den negativen Logarithmus des IC50-Wertes. D.h. die aktivste Verbindung hat den höchsten Wert.

-> In blau ist der angestrebte Rule of five Teil.

Abbildung 2: Für eine Optimierung wird versucht den Rule of five Teil zu erreichen.

-> Bei HTS ist es schwerer diesen zu erreichen als bei Fragment-basierten Design.

31
Q

Was beschreibt Drug Likeliness?

A

Abschätzung von ADME- und Tox-Eigenschaften um festzustellen ob es sich um einen potentiellen Kandidaten für einen Wirkstoff handelt.

32
Q

Welche Regeln gelten gemäß der “Rule of Five”?

A
  • MG < 500 g/Mol
  • log P < 5
  • H-Donoren < 5
  • H-Akzeptoren < 10
33
Q

Was bedeutet es wenn die “Rule of Five” erfüllt ist?

A

Wirkstoff ist oral bioverfügbar

34
Q

Drug Likeliness

Wie kann ADME beurteilt werden?

A
  • Clog P (calculated log P)
  • Water solubility (log S)
  • Caco-2 und MDCK-cell permeability
  • log K HSA (= Human serum albumin binding)

-> Alle diese Punkte können berechnet werden

35
Q

Drug Likeliness

Wie kann Toxizität abgeschätzt/vermieden werden?

A

Vermeidung reaktiver funktioneller Gruppen (Ausnahme: Prodrugs)

-> Erkennung reaktiver / potentiell toxischer Funktionen

36
Q

Welche funktionelle Gruppen sind besonders reaktiv und damit nie in fertigen Arzneistoffen?

A

Aldehyde

37
Q

Wofür eignet sich Fragment-basiertes Design besonders gut?

-> Ligand oder Rezeptor unbekannt?

A

Proteinstruktur bekannt

Keine Liganden bekannt

38
Q

Röntgenstruktur vs NMR

Größe der Moleküle?

Analyt muss wie vorliegen?

Welche Bedeutung haben H-Atome?

Markierung?

Jeweiliges Ergebnis?

A

Spezielle Aspekte 2 (75 decks)

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