Grundlagen: Eigenschaften der Leitstruktur Flashcards
Was wird mit der mikrosomalen Stabilität beschrieben?
Beschreibt die Stabilität eines Wirkstoffs in den Leber Mikrosomen (Abbau betreffend).
Welche Aufgabe besitzen CaCo-Zellen bei der Beurteilung einer Leitstruktur?
Mit Hilfe von CaCo-Zellen kann in vitro die Permeabilität eines Wirkstoffs bestimmt werden.
Was versteht man unter der “Rule of Three”? (5 Punkte)
- MW < 350
- C log P < 3 resp. Log D bei pH 7,4 = 1-3
- H-bond-donors and acceptors < 3
- Number of rotatable bonds < 3
- Weiterer Parameter: „Polar Surface Area“ < 90 A2
Wofür braucht man die “Rule of Three”?
Gelten als Regel für BBB-Penetration
Bei der „Rule of Five“ kommt es bei den folgenden Punkten zu geringer Absorption:
- MW > 500,
- cLogP > 5,
- H-bond-donors > 5
- H-bondacceptors > 10
-> Welche drei weiteren Parameter werden heute noch betrachtet?
Geringe Absorption, wenn:
- Wenn Anzahl der frei rotierbaren Bindungen > 5
- Wenn PSA > 120 A2
- Berechneter log S (Löslichkeit in Wasser < -4)
Was ist das “Druggable Genom”?
Summe von Genen oder Genprodukten (Proteine) die durch Wirkstoffe beeinflusst werden können.
Was sind “Undruggable Targets”?
Für kleine “Rule of five” erfüllende Moleküle (Arzneistoffe) schwer oder nicht zugängliche Targets (Bindetasche).
Was versteht man unter “extended Rule of 5” und “Beyond Rule of 5” in Anbetracht des Undruggable Genoms?
Beyond Rule of 5: Erfüllen die Rule of five nicht mehr.
Versuche den “Chemical space” oberhalb des beschränkten Raums der “Rule of five” zu nutzen um neue Medikamente zu entwickeln, die damit auf das noch “Undruggable Genom” wirken können.
Welche Biomoleküle sind in der Regel gut druggable?
Welche Biomoleküle sind nicht gut druggable?
Warum ist dies so?
Wie kann man trotzdem versuchen diese druggable zu machen?
Gut druggable: Enzyme (Bindetasche!)
Nicht gut druggable: Proteine (Aber keine Enzyme!)
Proteine die nicht gut druggable sind haben meist schwer adressierbare Strukturen (Keine Bindetasche)
Finde Mulden -> Setze große Moleküle ein, die sich dort einlagern
Was beschreibt die Pharmakodynamik?
Beschreibt Wechselwirkung Ligand Target
Affinität, Selektivität
Was beschreibt die Pharmakokinetik?
Beschrieben durch ADMET
Was ist QSAR?
Quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehung
-> Beziehung zwischen den physikalischen und chemischen Eigenschaften eines Moleküls und seiner Struktur darstellen
Was ist Bioisosterie?
Vergleichbare Gruppen in einem Molekül können ausgetauscht werden
-> Pharmakokinetischen/Metabolische Eigenschaften verändern
Wie kann der enthalpische Beitrag der Bindungsaffinität optimiert werden?
(ΔG = ΔH - TΔS)
Verbessere energetische Wechselwirkungen zwischen Ligand und Rezeptor
Wie kann der entropische Beitrag der Bindungsaffinität optimiert werden?
(ΔG = ΔH - TΔS)
Bindungstasche besser und vollständiger ausfüllen
-> Führt zur Verbesserung der Selektivität
Was bedeutet die Abkürzung SPR?
Was kann man damit bestimmen?
Surface Plasmon Resonance Spectroscopy
Ermöglicht die Bestimmung von kon und koff
Was kann man über die Löslichkeit sagen bei:
log P > 3
log P < 3
log P > 3 nur 1% der Verbindungen löslich
log P < 3 50% der Verbindungen löslich
Wie ist der Zusammenhang zwischen Log P und Löslichkeit?
Umso größer MW, desto größer wird Log P
Was ist log P?
Umso größer der log P ist, desto lipophiler/hydrophiler?
Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient
Umso größer der log P ist, desto lipophiler ist die Verbindung
Umso kleiner, desto hydrophiler
Bei welchem Log D7,4 hat man gute Blut-Hirnschranken-Gängigkeit?
1,4 – 2,4
Wie kann man die Löslichkeit verbessern?
- Salzbildung (pKa-Wert berücksichtigen! -> Bestimmt Ionisierungsgrad!)
- H-Brückenbildner
- Stoff mit Dipolmoment (Polarität) einführen
Welche zwei Prozesse bestimmen die Löslichkeit eines Salzes?
Gitterenergie
Hydratationsenthalpie
Je größer die Gitterenergie ist, desto….
Je größer die Hydratationsenthalpie ist, desto….
Je größer die Gitterenergie ist, desto schlechter löslich ist das Salz.
Je größer die Hydratationsenthalpie ist, desto besser löslich ist das Salz.
Wie ist der Zusammenhang zwischen Hybridisierungsgrad und pKa-Wert bei N-Heterocyclen?
Warum ist dieser Zusammenhang so?
pKa: sp3 > sp2 > sp
Zunehmender s-Charakter
- > negative Ladung besser stabilisiert
- > weniger basisch
Piperidin
Wie sieht die Struktur aus?
Wie ist das N-Atom hybridisiert?
Wie ist der pKa-Wert der konjugierten Säure?
Wie liegt Piperidin also bei pH 7,4 vor?
sp3 Hybridisiert (MIT Elektronenpaar)
pKa (konjugierte Säure) = 10
-> Liegt bei pH 7,4 zu 99% protoniert vor
Pyridin
Wie sieht die Struktur aus?
Wie ist das N-Atom hybridisiert?
Wie ist der pKa-Wert der konjugierten Säure?
Wie liegt Piperidin also bei pH 7,4 vor?
sp2 Hybridisiert MIT Ionenpaar
pKa (konjugierte Säure) ca. 5
Bei pH 7,4 wenig Protoniert
Pyrrol
Wie sieht die Struktur aus?
Wie ist das N-Atom hybridisiert?
Wie ist der pKa-Wert?
sp2 Hybridisiert KEIN Ionenpaar
pKa 16,5
Ist wenig basisch und will kein Proton aufnehmen
-> Würde das aromatische System zerstören
Indol
Wie sieht die Struktur aus?
Wie ist der pKa-Wert?
pKa: 16
Chinolin
Wie sieht die Struktur aus?
Wie ist der pKa-Wert (konjugierte Säure)?
5 (konjugierte Säure)
Wie kann über Modulierung des pKa-Werts eine Reduzierung der Basizität erreicht werden?
Beispiel: Piperidin
Bioisosterer Austausch von Wasserstoff gegen Fluor
pKa sinkt
Wie heißt die funktionelle Gruppe?
Wo liegt der pKa-Wert der konjugierten Säure?
Was bedeutet dies für den Protonierungsgrad bei pH 7,4?
Was bedeutet dies für die Resorption?
An welchem N-Atom erfolgt die Protonierung?
Amidin-Gruppe
pKa (konjugierte Säure) = 11-12
Bei pH 7,4 stark protoniert
-> Wegen Ladung schlechte Resorption
Protonierung erfolgt an dem N-Atom in der Doppelbindung
Wie kann die starke Basizität der Amidin-Gruppe erniedrigt werden?
An welchem N-Atom wird wenn dann noch protoniert?
Amidin cyclisieren
-> Mesomerie pKa-Wert nimmt ab
Die Protonierung erfolgt an dem N-Atom im Ring
Wie muss der Arzneistoff sein, damit er den Übertritt aus dem Darmlumen in den Blutkreislauf schafft?
Sollte möglichst keine Ladung haben
