Grundlagen: Eigenschaften der Leitstruktur

Question 1

Was wird mit der mikrosomalen Stabilität beschrieben?

Answer 1

Beschreibt die Stabilität eines Wirkstoffs in den Leber Mikrosomen (Abbau betreffend).

Question 2

Welche Aufgabe besitzen CaCo-Zellen bei der Beurteilung einer Leitstruktur?

Answer 2

Mit Hilfe von CaCo-Zellen kann in vitro die Permeabilität eines Wirkstoffs bestimmt werden.

Question 3

Was versteht man unter der “Rule of Three”? (5 Punkte)

Answer 3

• MW < 350
• C log P < 3 resp. Log D bei pH 7,4 = 1-3
• H-bond-donors and acceptors < 3
• Number of rotatable bonds < 3
• Weiterer Parameter: „Polar Surface Area“ < 90 A²

Question 4

Wofür braucht man die “Rule of Three”?

Answer 4

Gelten als Regel für BBB-Penetration

Question 5

Bei der „Rule of Five“ kommt es bei den folgenden Punkten zu geringer Absorption:

• MW > 500,
• cLogP > 5,
• H-bond-donors > 5
• H-bondacceptors > 10

-> Welche drei weiteren Parameter werden heute noch betrachtet?

Answer 5

Geringe Absorption, wenn:

• Wenn Anzahl der frei rotierbaren Bindungen > 5
• Wenn PSA > 120 A2
• Berechneter log S (Löslichkeit in Wasser < -4)

Question 6

Was ist das “Druggable Genom”?

Answer 6

Summe von Genen oder Genprodukten (Proteine) die durch Wirkstoffe beeinflusst werden können.

Question 7

Was sind “Undruggable Targets”?

Answer 7

Für kleine “Rule of five” erfüllende Moleküle (Arzneistoffe) schwer oder nicht zugängliche Targets (Bindetasche).

Question 8

Was versteht man unter “extended Rule of 5” und “Beyond Rule of 5” in Anbetracht des Undruggable Genoms?

Answer 8

Beyond Rule of 5: Erfüllen die Rule of five nicht mehr.

Versuche den “Chemical space” oberhalb des beschränkten Raums der “Rule of five” zu nutzen um neue Medikamente zu entwickeln, die damit auf das noch “Undruggable Genom” wirken können.

Question 9

Welche Biomoleküle sind in der Regel gut druggable?

Welche Biomoleküle sind nicht gut druggable?

Warum ist dies so?

Wie kann man trotzdem versuchen diese druggable zu machen?

Answer 9

Gut druggable: Enzyme (Bindetasche!)

Nicht gut druggable: Proteine (Aber keine Enzyme!)

Proteine die nicht gut druggable sind haben meist schwer adressierbare Strukturen (Keine Bindetasche)

Finde Mulden -> Setze große Moleküle ein, die sich dort einlagern

Question 10

Was beschreibt die Pharmakodynamik?

Answer 10

Beschreibt Wechselwirkung Ligand Target

Affinität, Selektivität

Question 11

Was beschreibt die Pharmakokinetik?

Answer 11

Beschrieben durch ADMET

Question 12

Was ist QSAR?

Answer 12

Quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehung

-> Beziehung zwischen den physikalischen und chemischen Eigenschaften eines Moleküls und seiner Struktur darstellen

Question 13

Was ist Bioisosterie?

Answer 13

Vergleichbare Gruppen in einem Molekül können ausgetauscht werden

-> Pharmakokinetischen/Metabolische Eigenschaften verändern

Question 14

Wie kann der enthalpische Beitrag der Bindungsaffinität optimiert werden?

(ΔG = ΔH - TΔS)

Answer 14

Verbessere energetische Wechselwirkungen zwischen Ligand und Rezeptor

Question 15

Wie kann der entropische Beitrag der Bindungsaffinität optimiert werden?

(ΔG = ΔH - TΔS)

Answer 15

Bindungstasche besser und vollständiger ausfüllen

-> Führt zur Verbesserung der Selektivität

Question 16

Was bedeutet die Abkürzung SPR?

Was kann man damit bestimmen?

Answer 16

Surface Plasmon Resonance Spectroscopy

Ermöglicht die Bestimmung von k_on und k_off

Question 17

Was kann man über die Löslichkeit sagen bei:

log P > 3
log P < 3

Answer 17

log P > 3 nur 1% der Verbindungen löslich
log P < 3 50% der Verbindungen löslich

Question 18

Wie ist der Zusammenhang zwischen Log P und Löslichkeit?

Answer 18

Umso größer MW, desto größer wird Log P

Question 19

Was ist log P?

Umso größer der log P ist, desto lipophiler/hydrophiler?

Answer 19

Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient

Umso größer der log P ist, desto lipophiler ist die Verbindung

Umso kleiner, desto hydrophiler

Question 20

Bei welchem Log D_7,4 hat man gute Blut-Hirnschranken-Gängigkeit?

Answer 20

1,4 – 2,4

Question 21

Wie kann man die Löslichkeit verbessern?

Answer 21

• Salzbildung (pKa-Wert berücksichtigen! -> Bestimmt Ionisierungsgrad!)
• H-Brückenbildner
• Stoff mit Dipolmoment (Polarität) einführen

Question 22

Welche zwei Prozesse bestimmen die Löslichkeit eines Salzes?

Answer 22

Gitterenergie

Hydratationsenthalpie

Question 23

Je größer die Gitterenergie ist, desto….

Je größer die Hydratationsenthalpie ist, desto….

Answer 23

Je größer die Gitterenergie ist, desto schlechter löslich ist das Salz.

Je größer die Hydratationsenthalpie ist, desto besser löslich ist das Salz.

Question 24

Wie ist der Zusammenhang zwischen Hybridisierungsgrad und pKa-Wert bei N-Heterocyclen?

Warum ist dieser Zusammenhang so?

Answer 24

pKa: sp3 > sp2 > sp

Zunehmender s-Charakter

• > negative Ladung besser stabilisiert
• > weniger basisch

Question 25

Piperidin

Wie sieht die Struktur aus?

Wie ist das N-Atom hybridisiert?

Wie ist der pKa-Wert der konjugierten Säure?

Wie liegt Piperidin also bei pH 7,4 vor?

Answer 25

sp³ Hybridisiert (MIT Elektronenpaar)

pKa (konjugierte Säure) = 10

-> Liegt bei pH 7,4 zu 99% protoniert vor

Question 26

Pyridin

Wie sieht die Struktur aus?

Wie ist das N-Atom hybridisiert?

Wie ist der pKa-Wert der konjugierten Säure?

Wie liegt Piperidin also bei pH 7,4 vor?

Answer 26

sp² Hybridisiert MIT Ionenpaar

pKa (konjugierte Säure) ca. 5

Bei pH 7,4 wenig Protoniert

Question 27

Pyrrol

Wie sieht die Struktur aus?

Wie ist das N-Atom hybridisiert?

Wie ist der pKa-Wert?

Answer 27

sp² Hybridisiert KEIN Ionenpaar

pKa 16,5

Ist wenig basisch und will kein Proton aufnehmen

-> Würde das aromatische System zerstören

Question 28

Indol

Wie sieht die Struktur aus?

Wie ist der pKa-Wert?

Answer 28

pKa: 16

Question 29

Chinolin

Wie sieht die Struktur aus?

Wie ist der pKa-Wert (konjugierte Säure)?

Answer 29

5 (konjugierte Säure)

Question 30

Wie kann über Modulierung des pKa-Werts eine Reduzierung der Basizität erreicht werden?

Beispiel: Piperidin

Answer 30

Bioisosterer Austausch von Wasserstoff gegen Fluor

pKa sinkt

Question 31

Wie heißt die funktionelle Gruppe?

Wo liegt der pKa-Wert der konjugierten Säure?

Was bedeutet dies für den Protonierungsgrad bei pH 7,4?

Was bedeutet dies für die Resorption?

An welchem N-Atom erfolgt die Protonierung?

Answer 31

Amidin-Gruppe

pKa (konjugierte Säure) = 11-12

Bei pH 7,4 stark protoniert

-> Wegen Ladung schlechte Resorption

Protonierung erfolgt an dem N-Atom in der Doppelbindung

Question 32

Wie kann die starke Basizität der Amidin-Gruppe erniedrigt werden?

An welchem N-Atom wird wenn dann noch protoniert?

Answer 32

Amidin cyclisieren

-> Mesomerie pKa-Wert nimmt ab

Die Protonierung erfolgt an dem N-Atom im Ring

Question 33

Wie muss der Arzneistoff sein, damit er den Übertritt aus dem Darmlumen in den Blutkreislauf schafft?

Answer 33

Sollte möglichst keine Ladung haben