Gruppe 12: Neue Antibiotika Flashcards
Warum gibt es immer weniger Antibiotika die noch eingesetzt werden können?
- Resistenzentwicklung
- Pharma Firmen ziehen sich aus Antibiotika-Forschung zurück
- Zu wenige neue Wirkmechanismen die angesprochen werden können.
-> Viele Schritt und Scheininnovationen (Aber langsam)
Vancomycin
Gegen welche Erreger eingesetzt?
Wann wird es eingesetzt?
Wie wirkt es?
Gegen grampositive Erreger
Reserveantibiotikum
Interferiert mit dem Aufbau der Zellwand
-> Verhindert die Quervernetzung von Glucosamin und Muraminsäure
Wie kann man Resistenzen überwinden?
Welche Veränderung wurde bei Vancomycin vorgenommen um die Resistenz zu überwinden?
- Verwende mehrere synergetisch wirkende Substanzen (Haben unterschiedliche Wirkmechanismen)
- Strukturmodifikation schon etablierter Antibiotika um sie wieder einzusetzen
-> Ziel ist eine stärkere Bindung
Beisiel: Vancomycin wurde mittels positiv geladener Peptide wieder fähig Resistenz zu überwinden.
Zeigen Sie die Grundstrukturen der β-Lactam-Antibiotika mit je einem Wirkstoff-bespiel (vollständige Struktur)!
Strukturmerkmal: Die meisten β-Lactame haben eine Carboxyl-Gruppe, die eine Salzbildung und damit eine bessere Löslichkeit ermöglichen. Meist sind dies Na-Salze.
Carbapenem
Es besitzt eine Formamidingruppe -> pKa?
-> Wie liegt es also unter physiologischen Bedingungen vor?
Wie muss es deshalb verabreicht werden?
Formamidin Gruppe pKa zwischen 10 und 12
- > Ist also protoniert -> Positive Ladung
- > Muss also parenteral verabreicht werden
Beschreiben Sie die markantesten Strukturelemente von Vancomycin!
Glykopeptid -> Zucker + Aminosäure
Grün: Zwei Zucker-Reste
- Glucose
- Vancosamin
Heptapeptid-Grundgerüst
- Rot: Proteinogene Aminosäuren
- Orange: Nicht-Proteinogene Amino-säuren
Wodurch kommt das starre Gerüst des Vancomycins zustande?
Warum ist das wichtig?
Drei Verknüpfungen der Peptid-Seiten-ketten → sorgen für ein starres Gerüst
Die dreidimensionale Darstellung von Vancomycin zeigt die gekrümmte Form, die den D-Alanyl-D-Alanin-Rest von der Transpeptidase abschirmt.
Wie wird die Zellwand bei Bakterien aufgebaut?
Transglycosylase verknüpft Glykopeptide: Acetylmuraminsäure (Tragen das Pentapeptid) und N-Acetyl-Glucosamin
Transpeptidase: Führt Quervernetzungen ein.
Wie vermittelt Penicillin seine antibiotische Wirkung?
Penicillin: β-Lactam → Suizid-Hemmung durch kovalente Bindung über Serin-Rest im aktiven Zentrum der Transpeptidase, dadurch Verhinderung der Quervernetzung
Wie vermittelt Vancomycin seine antibiotische Wirkung?
Vancomycin: Glykopeptid → sterische Abschirmung des Pentapeptids, dadurch Verhinderung der Quervernetzung
Warum ist es prinzipiell schwierig, Antibiotika gegen gramnegative Bakterien zu entwickeln! Nennen Sie verschiedene Gründe!
- Doppelmembranäre Barriere -> Permeabilitätsbarriere für Antibiotika und führt zu einer verminderten Aufnahme
- Multidrug-Efflux-Transporter (Multidrug-Eflux-Pumpen) -> Transportieren Antibiotika aktiv aus der Zelle
Worüber gelangen Antibiotika in die Zelle?
Wie spielen Efflux-Pumpen und Multidrug-Efflux-Pumpen zusammen?
Gelangen über Porine in den periplasmatischen Spalt
Efflux-Pumpen: Transportieren Moleküle aus der Zelle in den periplasmatischen Spalt.
Multidrug-Efflux-Pumpen: Transportieren Moleküle aus dem periplasmatischen Spalt aus der Zelle
Wie könnte man gramnegative Bakterien für Antibiotika sensibler machen?
- Siderophore (Transportieren normalerweise Eisen). Können von Antibiotika als trojanische Pferde verwendet werden
- Efflux-Pumpen hemmen -> Geringer Effekt
- Multi-Drug-Effluxpumpen hemmen -> Bakterien wurden sensitiver
Wie kommt es bei Antibiotika zu Resistenzbildungen?
Mutationshäufigkeit (spontane Mutationen bei circa 1 Zelle/107 Zellen)
109 – 1010 Bakterien bei einer massiven Infektion im Körper
-> Bei einer Infektion (und damit 1010 Bakterien im Körper) sind circa 1000 Mutanten vorhanden
Nennen Sie die Ursachen für die Resistenzmechanismen bei Vancomycin! Belegen Sie Ihre Aussagen durch Reaktionsmechanismen bzw. durch exakte Erklärung anhand von Strukturelementen!
- Vancomycin (oder Teicoplanin) wird von Transmembransensoren erkannt
- Die Repression der Promotorregion von Resistenzgenen wird aufgehoben
-> Bildung von Proteinen die vermehrt Pyruvat zu Lactat reduzieren
- Die Expression von D-Ala-D-Lactatligasen und D-Ala-D-Alanin-Dipeptidasen wird gefördert → Mehr D-Ala-_D-Lac_-Kettenenden, weniger D-Ala-_D-Ala_-Kettenenden
- Weniger H-Brücken zwischen Vancomycin und dem Kettenende der Peptidoglykane → 100-fach niedrigere Affinität
Nennen Sie die Ursachen für die Resistenzmechanismen bei Penicillin! Belegen Sie Ihre Aussagen durch Reaktionsmechanismen bzw. durch exakte Erklärung anhand von Strukturelementen!
Expression von beta-Lactamasen
-> Lactam Ringöffnung
Nennen Sie das Target und formulieren Sie den Wirkmechanismus von Clavulansäure
Beta-Lactamase-Inhibitor (BLI)
- > Dient zur Wiederherstellung der Aktivität von beta-Lactam-Antibiotika in resistenten Stämmen
- > Siehe Reaktionsgleichung (Cis- und trans-Enamin-Derivate entstehen und hier bleiben die SBLs irreversibel acyliert)
Avibactam
Nennen Sie das Target und formulieren Sie den Wirkmechanismus von Clavulansäure
Beta-Lactamase-Inhibitor (BLI) der 2. Generation
- > Dient zur Wiederherstellung der Aktivität von beta-Lactam-Antibiotika in resistenten Stämmen
- > Reversible Hemmung
Boronsäurederivate
Nennen Sie das Target und formulieren Sie den Wirkmechanismus von Clavulansäure
Beta-Lactamase-Inhibitor (BLI) der 3. Generation
- > Dient zur Wiederherstellung der Aktivität von beta-Lactam-Antibiotika in resistenten Stämmen
- > Kovalent reversibler Inhibitor
Besonderheit: Auch Metallo-Proteasen inhibiert
Struktur von Penam
-> In welchem Molekül zu finden?
In Penicillin
Struktur von Carbapenam
Struktur von Cephem
Struktur Monocyclisches Beta-Lactam
Struktur Beta-Lactamasehemmer
