Vorlesung 7: Analgetika (Therapeutische Opioide) Flashcards
Welche Anforderungen würden an ein ideales Opioid-Analgetikum gestellt werden?
Warum wurde dies bisher noch nicht erreicht?
- oral verfügbar
- analgetische Aktivität wie Morphin
- keine Toleranzentwicklung und Abhängigkeitspotential,
- keine Atemdepression
- keine Obstipation (Verstopfung)
Sind fast alle reine μ-selektive Agonisten (Bewirken Euphorie/Abhängigkeit)
Wie nennt man die abgebildete Verbindung?
Worin unterscheidet sie sich strukturell von Morphin?
Wie wird es metabolisiert, damit es seine analgetische Wirkung ausüben kann?
Als was wird es meist verwendet?
Codein
Methyliert am phenolischen Alkohol
Demethylierung zu Morphin -> Analgetische Wirkung
Eingesetzt als starkes Antitussiva: Unterdrückt den Hustenreflex durch einen direkten Effekt auf das Hustenzentrum
Naloxon
Was wurde im Vergleich zu Morphin verändert?
Was ist das Target dieses Stoffes?
Wofür eingesetzt?
Allylgruppe an Stickstoff gebunden und Alkohol zur Carbonylgruppe oxidiert, sowie weitere Hydroxylgruppe eingeführt
Opioid-Rezeptor-Antagonist (mit leichter μ Selektivität)
Antidot bei akuten Opioid Vergiftungen
Naltrexon
Was wurde im Vergleich zu Morphin verändert?
Was ist das Target dieses Stoffes?
Wofür eingesetzt?
Cyclopropylmethylgruppe an Stickstoff gebunden und Alkohol zur Carbonylgruppe oxidiert, sowie eine weitere Hydroxylgruppe eingeführt
Opioid-Rezeptor-Antagonist (mit leichter μ Selektivität)
Antidot bei akuten Opioid Vergiftungen, Unterstützend in Entwöhnungsbehandlungen
Methylnaltrexon
Was wurde im Vergleich zu Morphin verändert?
Wie steht es mit ADMET dieses Arzneistoffes?
Wie lässt sich damit die Wirkung dieses Arzneistoffes beschreiben?
Cyclopropylmethylgruppe und Methylgruppe an Stickstoff gebunden, Alkohol zur Carbonylgruppe oxidiert, sowie eine weitere Hydroxylgruppe eingeführt
Stickstoff ist positiv geladen -> Überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht -> Wirkt nur als peripherer µ-Antagonist im Magen Darm Trakt
Bedeutet: Wirkt opioid-verursachten Verstopfungen entgegen
Worin besteht der Unterschied zwischen der Reaktionsmöglichkeit von Thebain (links) und Morphin (rechts)?
Was kann man damit herstellen?
Thebain = Dien -> Kann Diels-Alder-Reaktionen durchführen
-> Ermöglicht die Darstellung von Dicyclen, z.B. Buprenorphin
Buprenorphin
Wie wird es hergestellt? (Nur das Edukt nennen)
Was ist das Target und wie wirkt es darauf?
Für was wird der Arzneistoff eingesetzt?
Aus Thebain in einer Diels-Alder-Reaktion gewonnen
partieller μ-Agonist, sowie κ-Antagonist!
- Schmerzstillende Potenz ist etwa die 20- bis 70-fache des Morphins.
- Substitutionsmittel in der Therapie einer Abhängigkeit von Opioiden
-> Kann nicht durch Morphin oder Heroin vom Rezeptor verdrängt werden
Etorphin
Worauf wirkt der Arzneistoff?
Wie lässt sich die Stärke von Etorphin “quantifizieren”?
Wofür wird es dementsprechend eingesetzt und was muss dabei beachtet werden?
Zeigt extreme μ-agonistische Aktivität am Opioid-Rezeptor
Analgetischen Potenz, die etwa das 1000- bis 3000-fache des Morphins beträgt
Beim Immobilisieren großer Wildtiere sollte eine zweite Person bereitstehen, die mit der verwendeten Substanz und möglichen Gegenmaßnahmen (hier: Gegenmittel Naloxon) vertraut ist, falls der Tierarzt sich beim Hantieren mit der Injektionsspritze versehentlich selbst Etorphin zuführt; bereits eine geringe Menge könnte durch schnell einsetzende Atemdepression tödlich wirken.
Was ist das Pharmakophor von Morphin?
Phenylpropylamin
Wie heißt die Verbindung?
Von was leitet sie sich ab?
Welche Wirkung hat sie?
-> Vergleiche mit der Verbindung von der sie sich ableitet
Pethidin
Abgeleitet von Morphin (Phenylpiperidin als Grundgerüst)
Ältestes vollsynthetisches Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit
- > μ-Agonist mit 20-25% der Aktivität von Morphin mit kürzerer Wirkdauer als Morphin
- > Besser verträglich als Morphin
Was kann man über die Struktur von Pethidin sagen, die seine Wirkung betrifft und wie könnte dies im Körper trotzdem funktionieren?
Phenylrest (größerer Substituent) bevorzugt äquatorial
-> Entspricht nicht der Morphin Partialstruktur
(Vergleiche mit Phenlypiperidin)
Lösung: Bei der Rezeptorbindung kommt es möglicherweise zu einer Konformationsänderung und damit wirkt sich diese Veränderung der Struktur nicht so stark aus.
Wie heißen die beiden abgebildeten Stoffe?
Der rechte Stoff ist eine Designerdroge
- > Bei der Synthese dieser Droge muss langsam erhitzt werden. Was für ein Nebenprodukt bildet sich?
- > Welche Wirkung hat dieses Nebenprodukt?
links: Pethidin rechts: MPPP
Es bildet sich MPTP welches dann zu MPP+ oxidiert wird
-> Zerstörung dopaminerger Nerven, da hohe Affinität zu DA-Transporter
→ Mitochondrien-Gift
-> Verursacht Parkinson
Fentanyl
Worin unterscheidet sich dieser Stoff von Pethidin?
Wie wirkt dieser Stoff?
Wie steht es um ADMET von diesem Stoff un warum?
Kurze Kohlenstoffketten + Anilid in 4 Position angehängt
Wirkt stark analgetisch und sedierend (100x stärker als Morphin)
-> In Anästehesie verwendet/Dauerbehandlung starker chronischer Schmerzen
Kann Blut-Hirn-Schranke penetrieren wegen der hohen Lipophilie
Wie heißt die Verbindung?
Von was leitet sie sich ab?
Welche Wirkung hat sie?
Methadon
Abgeleitet von Morphin
Vollsynthetisch hergestelltes Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit
Wie sieht das gemeinsame Strukturelement der 3,3-Diphenyl-propylamine aus?
In welchem Molekül kommt dies vor?
Kommt in Methadon vor
Welches ist die biologisch aktivere Form, (R)-(-)-Methadon oder die S Form?
Wie ist die Wirkung im Vergleich zu Morphin?
Was sind die Vorteile von Methadon und wie kann man dies im Spektrum der Behandlung nutzen?
R-Form ist doppelt so wirksam wie S-Form
-> Ist ca 4x stärker als Morphin
Sehr hohe orale Bioverfügbarkeit,
Lange Halbwertszeit,
Wirkeintritt ist langsamer (-> Kein “Kick”, d.h. keine Suchtgefahr)
-> Verwendung zur Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit
Welche Verbindung steht hinter dem Namen Levomethadon?
Levomethadon hat den Handelsnamen L-Polamidon für was steht das L?
-> Für was würde ein D stehen?
(R)-Methadon
L steht für linksdrehend in Bezug auf den Drehwert
(Levo -> Drehwert links)
D steht dementsprechend für rechtsdrehend
Von welcher Verbindung wird Loperamid abgeleitet?
Als was wird Loperamid eingesetzt?
Was ist das Target und wo befindet sich dieses?
Warum wirkt der Stoff nicht auf das ZNS?
Ist eine Strukturvariante von Methadon
Einsatz als Antidiarrhoika (Gegen Durchfall)
Target: Opioidrezeptoren im Dünndarm
Rasche Ausschleusung durch MDR-1-Protein (P-gp) [Pumpt toxische Stoff aus der Zelle heraus]
Als was wird Racecadotril (Acetorphan) eingesetzt?
Wie sieht der aktive Metabolit aus?
Wie wirkt der Arzneistoff?
Hemmung der Sekretion von Wasser und Elektrolyten in das Darmlumen
Aktiver Metabolit ist Thiorphan [Nach Hydrolyse] (Siehe Struktur)
Hemmt den Abbau von Enkephalinen
- > Enkephaline wirken auf Opioid-Rezeptor
- > Sekretion von Wasser und Elektrolyten in das Darmlumen wird gehemmt
- > Gegen Durchfall
Wie wird das Cyclohexylamine Tilidin zur aktiven Wirkform metabolisiert?
Was ist das Target und wie wirkt es darauf?
Rasche N-Demethylierung zu zwei aktiven Metaboliten
μ-Opioid-Analgetika
Tramadol
Was kann man zur Aufnahme von Tramadol sagen?
Welche Wirkung hat es?
-> Vergleiche mit klassischen Opioiden und deren Nebenwirkungen
Worauf beruht sein Effekt zudem auch noch?
Gute orale Bioverfügbarkeit (~70%) aber auch peroral, rektal, intramuskulär und intravenös verabreichbar
Stark analgetisch wirksam, aber max. erreichbare Wirkstärke geringer als bei klassischen Opioiden
Zudem: Wenig Suchtpotential und wenig Atemdepression/Obstipation
Analgetischer Effekt beruht auch auf nicht-opioider Komponente: Hemmung von Noradrenalin- u. Serotonin-Reuptake
Tramadol und Tilidin sind von Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtmVV) ausgenommen.
Wie wird ein Missbrauch von Tilidin ausgeschlossen?
Tilidin wird mit Antagonisten Naloxon kombiniert.
Bei oraler Gabe wird Naloxon in der ersten Leberpassage fast vollständig abgebaut
-> Tilidin kann seine Wirkung ausüben
Bei parenteraler Gabe oder erhöhter oraler Dosis wirk Naloxon antagonisitsch auf die Tilidin-Wirkung
-> Vermeide Missbrauch
