Vorlesung 4: Cytostatika II Flashcards

1
Q

Was sind Antimetabolite?

A

Stoffe, die den natürlichen Metaboliten strukturell ähnlich sind, im Organismus mit dien in Konkurrenz treten und dadurch biochemische Reaktionsabläufe hemmen oder fehlleiten.

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2
Q

Pyrimidinsynthese

Ausgehend von Glutamin, Aspartat, HCO3- und ATP wird über mehrere Schritte Dihydroorotat gebildet.

-> Zu was wird es dann weiter umgesetzt?

Welches Enzym katalysiert dies?

Dieses Produkt bildet den Ausgangspunkt für weitere Reaktionen. Wie heißt es?

A

Dihydroorotat -> Orotat (Mittels Dihydroorotat-Dehydrogenase)

Orotat -> UMP

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3
Q

Pyrimidinsynthese

UMP ist der Ausgangspunkt für die Bildung welcher zwei Nukleotide?

-> Wie lauten die Zwischenschritte?

A

UMP -> UDP -> UTP -> CTP (Also erst Phosphorylieren und dann in Cytosin umwandeln)

UMP -> TMP -> -> TTP (In Thymin umwandeln und dann Phosphorylieren)

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4
Q

Purinsynthese

Ausgehend von Ribose, Glutamin, Aspartat, Glycin und ATP wird über mehrere Schritte das erste Ausgangsnukleotid gebildet.

  • > Wie heißt es?
  • > Wie wird es zu den beiden benötigten Nukleotiden umgesetzt?
A

IMP

IMP -> AMP -> ADP -> ATP (Erst in Adenin umwandeln und dann Phosphorylieren)

IMP -> XMP -> GMP -> GTP (Erst Xanthin und dann Guanin, anschließend Phosphorylieren)

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5
Q

Welche physiologische Bedeutung hat der Folsäurestoffwechsel?

Was kann man hiermit bilden?

A

Bereitstellung von C1-Bausteinen

Pyrimidine, Purine, Methionin, Serin

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6
Q

Methotrexat

Als was wird dieses Molekül eingesetzt?

Wie wird Folsäure normalerweise umgesetzt um C1-Körper zu erhalten (Nur Namen)?

-> Welcher Schritt ist durch Methotrexat behindert?

A

Wirkt auf Folsäurestoffwechsel als Antimetabolit

Folsäure -> Dihydrofolsäure -> Tetrahydrofolsäure

Reduktion von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäure gehemmt

-> Weniger Pyrimidine/Purine

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7
Q

Wie ist ADMET von Methotrexat?

A

Aufnahme über Transportproteine

Dann Polyglutamylierung (D.h. es werden weiter Glutaminsäurereste eingebaut)

  • > Polyglutamyliertes Methotrexat kann nicht mehr aus Zelle herausdiffundieren
  • > Bleibt länger in der Zelle
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8
Q

Methotrexat wirkt auf den Folsäuremstoffwechsel als Antimetabolit

Welche Enzyme werden durch Methotrexat

Und welche durch Polyglutamyliertes Methotrexat gehemmt?

A

Durch Methotrexat: Dihydrofolsäure-Reduktase

Durch Polyglutamyliertes Methotrexat: Thymidylat-Synthase, mehrere Enzyme der Purin-Synthese

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9
Q

Wie sieht die aktive Form der Folsäure aus, die eine Methylgruppe übertragen kann?

Gehe von der Folsäure aus und zeige die Zwischenschritte

  1. Folsäure-Reduktase
  2. Dihydofolat-Reduktase
A
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10
Q

Methotrexat kann noch gegen weitere Erkrankungen eingesetzt werden.

Welche sind das?

Welches Problem hat man bei Behandlung mit Methotrexat bei diesen Erkrankungen?

Wie kann man es beheben?

A
  • Arthritis, Psoriasis
  • Polyglutamyliertes Methotrexat verbleibt lange in Zellen
  • > Schädigen auch gesundes Gewebe
  • Gabe von Formyl-Tetrahydrofolsäure (Leukovorin)
  • > C1-Körper wieder bereitgestellt.
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11
Q

Pemetrexed

Welche Struktur wird hier nachgeahmt?

Welches wichtige Enzym wird hier gehemmt?

Zur Behandlung von was eingesetzt?

Oft mit was kombiniert?

A

Folsäureanaloga

Hemmt Thymidylat-Synthase und Dihydrofolsäure Reduktase

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

Kombination mit Cisplatin

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12
Q

Raltitrexed

Welche Struktur wird hier nachgeahmt?

Was wird gehemmt?

Zur Behandlung von was eingesetzt?

A

Folsäureanaloga

Hemmt Thymidylat-Synthase

Palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms

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13
Q

6-Mercaptopurin

Als was wird das Molekül eingesetzt?

Welcher Verbindung ähnelt dieses Molekül?

Wie wirkt das Molekül?

A

Antimetabolit - Purinanaloga

Ähnelt Adenin

  • Hemmt Synthese von AMP
  • Wird in DNA eingebaut
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14
Q

Thioguanin

Als was wird das Molekül eingesetzt?

Welcher Verbindung ähnelt dieses Molekül?

Wie wirkt das Molekül?

A

Antimetabolit - Purinanaloga

Ähnelt Guanin

  • Hemmt Synthese von GMP
  • Wird in DNA eingebaut
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15
Q

Azathioprin

Als was wird dieses Prodrug eingesetzt?

Was ist die eigentlich wirksame Verbindung?

A

Antimetabolit - Purinanaloga

Prodrug von 6-Mercaptopurin

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16
Q

Wie wirken 6-Mercaptopurin und Thioguanin als Feedback-Inhibitoren auf die Purinsynthese?

A
  1. 6-Mercaptopurin wird durch HGPRT zu Thio-IMP (Ribose-P angehängt)
  2. Hemmt IMP-Dehydrogenase die IMP zu GMP umwandelt

(Hemmt auch Adenylsuccinatsynthase die IMP zu AMP umwandelt)

-> Umwandlung zu GMP/IMP gehemmt

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17
Q

Was muss man bei der Einnahme von 6-Mercaptopurin oder 6-Tioguanin bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol beachten?

A

Verlangsamter Abbau von 6-Mercaptopurin -> Niedrigere Dosis wählen

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18
Q

Azathioprin ist das Prodrug von Mercaptopurin

  • > Warum braucht man das Prodrug?
  • > Wie erfolgt die Bioaktivierung? (Enzym?)
A

Mercaptopurin ist lipophil -> Schlecht resorbiert -> Azathioprin ist hydrophiler

Glutathiontransferase macht Bioaktivierung

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19
Q

Cytarbin

Als was wird es eingesetzt? (Wie wirkt es?)

Gegen was eingesetzt?

Wie heißt der Zucker an diesem Molekül?

A
  • Pyrimidinanaloga als Antimetabolit
  • > Einbau in DNA
  • > Hemmung DNA-Polymerase
  • Myeloische Leukämie
  • Arabinose
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20
Q

Gemcitabin

Als was wird es eingesetzt? (Wie wirkt es?)

Gegen was eingesetzt?

A
  • Pyrimidinanaloga als Antimetabolit
  • (Konkurrent zu dCTP)
  • > Einbau in DNA
  • > Abbruch DNA-Synthese (Weil zu wenig dCTP gebildet wird)
  • Pankreaskarzinom
21
Q

Was ist die Aufgabe der Thymidilatsynthase?

Was wird für diese Umsetzung benötigt?

A

Wandelt dUMP zu dTMP um

Methylen-THF (Das Produkt des Folsäurestoffwechsels)

22
Q

Welche drei Wirkungsweisen hat 5-FU?

A

5-FU -> FUTP (Phosphoryliert) -> Einbau in RNA (RNA Schäden)

5-FU -> FdUMP -> Hemmt Thymidilatsynthase (Suizidinhibitor)

5-FU -> FdUMP -> FdUTP -> Einbau in DNA (Inhibiert DNA-Synthese)

23
Q

Capecitabin

Um was handelt es sich bei dieser Verbindung?

A

Prodrug von 5-FU

24
Q

Tegafur

Um was handelt es sich bei dieser Verbindung?

A

Prodrug von 5-FU

25
Q

Topoisomerase 1

Was macht sie?

A

Spaltet einen single DNA Strang und führt die Enden nachdem der noch ungeschnittene Strang durchgegeben wurde wieder zusammen.

Sinn -> Spannung in der DNA aufheben, die bei der Replikation zu Supercoiled Strukturen (DNA in sich selbst verdrillt) auftritt

https://www.youtube.com/watch?v=EYGrElVyHnU

26
Q

Topoisomerase 2

Was macht sie?

A

Spaltet die Supercoiled Struktur von DNA auf (DNA Doppelstrangbruch) um die Spannung zu nehmen. (Geht von 8 gewundener DNA Doppelstrang zu = ungewundener DNA Doppelstrang)

https://www.youtube.com/watch?v=EYGrElVyHnU

27
Q

Wie ist die Konzentration von Topoisomerase bei Tumor Patienten?

Topoisomerasen spalten und li­gie­ren DNA Stränge. Wie kann man dies bei Tumor Patienten ausnutzen?

A

Konzentration an Topoisomerase erhöht

Inhibiere die Topoisomerase

  • > Erlaube Spaltung der DNA, aber verhindere Ligation
  • > Mehr DNA Bruchstücke und Zelltod
28
Q

Therapeutisches Drug Monitoring

Dosisanpassung am Beispiel Irinotecan

Welche Idee verfolgt das eingesetzte Molekül?

Wie wird es metabolisiert?

Warum ist eine Untersuchung vor der Verabreichung notwendig?

A

Irinotecan-Prodrug vom Wirkstoff SN-38

Metabolismus über Glucoronidierung mit UGT1A1, verschiedene Genotypen (zb: Ultra Rapid fast metabolizer, oder sehr langsamer Metabolismus)

Je nachdem Dosisanpassung zur Vermeidung von Nebenwirkungen (toxisch wenn zu lansamer Abbau) oder keine Wirkung innerhalb therapeutischer Breite

29
Q

Therapeutisches Drug Monitoring

Dosisanpassung am Beispiel Irinotecan

Welches N-Atom ist am basischesten? Kurze Erklärung.

Wie heißt diese funktionelle Gruppe?

Welche Idee steckt hinter dem Prodrug?

A

Piperidin-N, da die anderen N-Atome geringere Elektronendichte haben (Stichwort Vinyloges System und Carbamatgruppe)

Funktionelle Gruppe: Carbamatgruppe

Durch Prodrug bessere Löslichkeit

30
Q

Was ist das Target von Irinotecan und wie wirkt es darauf?

Was wird hiermit meist behandelt?

A

Topoisomerase I-Inhibitor

Zur Behandlung von Kolon- Rectum-Karzinom

31
Q

Topotecan

Was ist das Target von Topotecan und wie wirkt es darauf?

Was wird hiermit meist behandelt?

A

Topoisomerase I-Inhibitor

Zur Behandlung von Ovarial-, kleinzelliges Bronchial-Karzinom

32
Q

Etoposide

Was ist das Target von Etoposide und wie wirkt es darauf?

Was wird hiermit meist behandelt?

A

Topoisomerase II-Inhibitor

Zur Behandlung von hämatologischen Tumoren

33
Q

Teniposide

Was ist das Target von Teniposide und wie wirkt es darauf?

Was wird hiermit meist behandelt?

A

Topoisomerase II-Inhibitor

Zur Behandlung von Bronchial-, Ovarial-, Keimzelltumoren

34
Q

Anthrazykline

Wie wirken sie?

A
  1. Interkalation (Lagern sich zwischen den Einzelsträngen der DNA ein)
    - > Stören DNA- und RNA-Synthese
  2. DNA-Strangbrüche infolge der Topoisomerase II-Hemmung
35
Q

Anthrazykline

Zur Behandlung von was werden sie eingesetzt?

A

Karzinome, Sarkome, Lymphome

36
Q

Anthrazykline

Was ist bei diesen Stoffen dosislimitierend?

A

Kardiotoxizität

Gewebsnekrosen

37
Q

Anthrazykline

Was haben die Namen für die einzelnen Anthrazykline gemein?

A

Enden alle auf “rubicin”

38
Q

Anthrazykline

Was sind die drei wichtigen Strukturelemente?

A

Planares hydrophobes Ringsystem

Gewinkelte hydrophile Struktur

Geladene Aminogruppe

39
Q

Anthrazykline

Wie ist der Wirkmechanismus?

A
  1. Redoxcycling (D.h. aus der Seitenkette oben rechts wird eine Methylgruppe abgespalten und zu Formaldehyd)
  2. Formaldehyd bindet an die Aminogruppe -> Imin entsteht
  3. Imin wird von N-Atom der Base angegriffen und bildet Bindung aus
40
Q

Anthrazykline

Wie sieht die entstehende Wechselwirkung die sich am Ende ausbildet aus?

A

Kovalente Bindung zwischen Base und hydrophilen Rest

H-B-B zwischen hydrophober planarer Ringstruktur und quer gegenüber liegender Base

41
Q

Mikrotubuli befinden sich stets in Auf- und Abbau

(Polymerisation und Depolymerisation)

Was bewirken Taxane?

A

Taxane verhindern die Depolymerisation von Mikrotubulis

42
Q

Mikrotubuli befinden sich stets in Auf- und Abbau

(Polymerisation und Depolymerisation)

Was bewirken Vinca-Alkaloide?

A

Vinca-Alkaloide bewirken eine Polymerisationshemmung und fördern damit den Zerfall der Mikrotubuli

-> Einsatz gegen Tumorzellen

43
Q

Vincaalkaloide

Was ist typisch für den Namen dieser Stoffe?

A

Beginnen alle mit “Vin” und enden auf “in”

44
Q

Vincaalkaloide

Was lässt sich über ADMET sagen?

Wie nennt man die Pflanzen von denen sich der Wirkstoff ableitet?

A

Elimination über Lebermetabolismus und Ausscheidung über die Galle

“Immergrüne” Arten

45
Q

Vincaalkaloide

Warum gibt es gegen diese Alkaloide oft Resistenzen?

A

Resistenz bedingt durch Efflux Pumpe p-Glykoprotein

46
Q

Taxane

Was ist typisch für den Namen dieser Stoffe?

A

Namen enden alle auf “taxel”

47
Q

Taxane

Wo findet man diese in der Natur?

A

Rinde von Pazifischen Eiben

48
Q

Wie werden Taxane abgebaut?

A

Abbau über Cytochrom P450-Isoenzyme

49
Q

Taxane

Warum gibt es gegen diese Alkaloide oft Resistenzen?

A

Resistenz bedingt durch Efflux Pumpe p-Glykoprotein