Vorlesung 4: Cytostatika II Flashcards
Was sind Antimetabolite?
Stoffe, die den natürlichen Metaboliten strukturell ähnlich sind, im Organismus mit dien in Konkurrenz treten und dadurch biochemische Reaktionsabläufe hemmen oder fehlleiten.
Pyrimidinsynthese
Ausgehend von Glutamin, Aspartat, HCO3- und ATP wird über mehrere Schritte Dihydroorotat gebildet.
-> Zu was wird es dann weiter umgesetzt?
Welches Enzym katalysiert dies?
Dieses Produkt bildet den Ausgangspunkt für weitere Reaktionen. Wie heißt es?
Dihydroorotat -> Orotat (Mittels Dihydroorotat-Dehydrogenase)
Orotat -> UMP
Pyrimidinsynthese
UMP ist der Ausgangspunkt für die Bildung welcher zwei Nukleotide?
-> Wie lauten die Zwischenschritte?
UMP -> UDP -> UTP -> CTP (Also erst Phosphorylieren und dann in Cytosin umwandeln)
UMP -> TMP -> -> TTP (In Thymin umwandeln und dann Phosphorylieren)
Purinsynthese
Ausgehend von Ribose, Glutamin, Aspartat, Glycin und ATP wird über mehrere Schritte das erste Ausgangsnukleotid gebildet.
- > Wie heißt es?
- > Wie wird es zu den beiden benötigten Nukleotiden umgesetzt?
IMP
IMP -> AMP -> ADP -> ATP (Erst in Adenin umwandeln und dann Phosphorylieren)
IMP -> XMP -> GMP -> GTP (Erst Xanthin und dann Guanin, anschließend Phosphorylieren)
Welche physiologische Bedeutung hat der Folsäurestoffwechsel?
Was kann man hiermit bilden?
Bereitstellung von C1-Bausteinen
Pyrimidine, Purine, Methionin, Serin
Methotrexat
Als was wird dieses Molekül eingesetzt?
Wie wird Folsäure normalerweise umgesetzt um C1-Körper zu erhalten (Nur Namen)?
-> Welcher Schritt ist durch Methotrexat behindert?
Wirkt auf Folsäurestoffwechsel als Antimetabolit
Folsäure -> Dihydrofolsäure -> Tetrahydrofolsäure
Reduktion von Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäure gehemmt
-> Weniger Pyrimidine/Purine
Wie ist ADMET von Methotrexat?
Aufnahme über Transportproteine
Dann Polyglutamylierung (D.h. es werden weiter Glutaminsäurereste eingebaut)
- > Polyglutamyliertes Methotrexat kann nicht mehr aus Zelle herausdiffundieren
- > Bleibt länger in der Zelle
Methotrexat wirkt auf den Folsäuremstoffwechsel als Antimetabolit
Welche Enzyme werden durch Methotrexat
Und welche durch Polyglutamyliertes Methotrexat gehemmt?
Durch Methotrexat: Dihydrofolsäure-Reduktase
Durch Polyglutamyliertes Methotrexat: Thymidylat-Synthase, mehrere Enzyme der Purin-Synthese
Wie sieht die aktive Form der Folsäure aus, die eine Methylgruppe übertragen kann?
Gehe von der Folsäure aus und zeige die Zwischenschritte
- Folsäure-Reduktase
- Dihydofolat-Reduktase
Methotrexat kann noch gegen weitere Erkrankungen eingesetzt werden.
Welche sind das?
Welches Problem hat man bei Behandlung mit Methotrexat bei diesen Erkrankungen?
Wie kann man es beheben?
- Arthritis, Psoriasis
- Polyglutamyliertes Methotrexat verbleibt lange in Zellen
- > Schädigen auch gesundes Gewebe
- Gabe von Formyl-Tetrahydrofolsäure (Leukovorin)
- > C1-Körper wieder bereitgestellt.
Pemetrexed
Welche Struktur wird hier nachgeahmt?
Welches wichtige Enzym wird hier gehemmt?
Zur Behandlung von was eingesetzt?
Oft mit was kombiniert?
Folsäureanaloga
Hemmt Thymidylat-Synthase und Dihydrofolsäure Reduktase
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)
Kombination mit Cisplatin
Raltitrexed
Welche Struktur wird hier nachgeahmt?
Was wird gehemmt?
Zur Behandlung von was eingesetzt?
Folsäureanaloga
Hemmt Thymidylat-Synthase
Palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms
6-Mercaptopurin
Als was wird das Molekül eingesetzt?
Welcher Verbindung ähnelt dieses Molekül?
Wie wirkt das Molekül?
Antimetabolit - Purinanaloga
Ähnelt Adenin
- Hemmt Synthese von AMP
- Wird in DNA eingebaut
Thioguanin
Als was wird das Molekül eingesetzt?
Welcher Verbindung ähnelt dieses Molekül?
Wie wirkt das Molekül?
Antimetabolit - Purinanaloga
Ähnelt Guanin
- Hemmt Synthese von GMP
- Wird in DNA eingebaut
Azathioprin
Als was wird dieses Prodrug eingesetzt?
Was ist die eigentlich wirksame Verbindung?
Antimetabolit - Purinanaloga
Prodrug von 6-Mercaptopurin
Wie wirken 6-Mercaptopurin und Thioguanin als Feedback-Inhibitoren auf die Purinsynthese?
- 6-Mercaptopurin wird durch HGPRT zu Thio-IMP (Ribose-P angehängt)
- Hemmt IMP-Dehydrogenase die IMP zu GMP umwandelt
(Hemmt auch Adenylsuccinatsynthase die IMP zu AMP umwandelt)
-> Umwandlung zu GMP/IMP gehemmt
Was muss man bei der Einnahme von 6-Mercaptopurin oder 6-Tioguanin bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol beachten?
Verlangsamter Abbau von 6-Mercaptopurin -> Niedrigere Dosis wählen
Azathioprin ist das Prodrug von Mercaptopurin
- > Warum braucht man das Prodrug?
- > Wie erfolgt die Bioaktivierung? (Enzym?)
Mercaptopurin ist lipophil -> Schlecht resorbiert -> Azathioprin ist hydrophiler
Glutathiontransferase macht Bioaktivierung
Cytarbin
Als was wird es eingesetzt? (Wie wirkt es?)
Gegen was eingesetzt?
Wie heißt der Zucker an diesem Molekül?
- Pyrimidinanaloga als Antimetabolit
- > Einbau in DNA
- > Hemmung DNA-Polymerase
- Myeloische Leukämie
- Arabinose
Gemcitabin
Als was wird es eingesetzt? (Wie wirkt es?)
Gegen was eingesetzt?
- Pyrimidinanaloga als Antimetabolit
- (Konkurrent zu dCTP)
- > Einbau in DNA
- > Abbruch DNA-Synthese (Weil zu wenig dCTP gebildet wird)
- Pankreaskarzinom
Was ist die Aufgabe der Thymidilatsynthase?
Was wird für diese Umsetzung benötigt?
Wandelt dUMP zu dTMP um
Methylen-THF (Das Produkt des Folsäurestoffwechsels)
Welche drei Wirkungsweisen hat 5-FU?
5-FU -> FUTP (Phosphoryliert) -> Einbau in RNA (RNA Schäden)
5-FU -> FdUMP -> Hemmt Thymidilatsynthase (Suizidinhibitor)
5-FU -> FdUMP -> FdUTP -> Einbau in DNA (Inhibiert DNA-Synthese)
Capecitabin
Um was handelt es sich bei dieser Verbindung?
Prodrug von 5-FU
Tegafur
Um was handelt es sich bei dieser Verbindung?
Prodrug von 5-FU
Topoisomerase 1
Was macht sie?
Spaltet einen single DNA Strang und führt die Enden nachdem der noch ungeschnittene Strang durchgegeben wurde wieder zusammen.
Sinn -> Spannung in der DNA aufheben, die bei der Replikation zu Supercoiled Strukturen (DNA in sich selbst verdrillt) auftritt
https://www.youtube.com/watch?v=EYGrElVyHnU
Topoisomerase 2
Was macht sie?
Spaltet die Supercoiled Struktur von DNA auf (DNA Doppelstrangbruch) um die Spannung zu nehmen. (Geht von 8 gewundener DNA Doppelstrang zu = ungewundener DNA Doppelstrang)
https://www.youtube.com/watch?v=EYGrElVyHnU
Wie ist die Konzentration von Topoisomerase bei Tumor Patienten?
Topoisomerasen spalten und ligieren DNA Stränge. Wie kann man dies bei Tumor Patienten ausnutzen?
Konzentration an Topoisomerase erhöht
Inhibiere die Topoisomerase
- > Erlaube Spaltung der DNA, aber verhindere Ligation
- > Mehr DNA Bruchstücke und Zelltod
Therapeutisches Drug Monitoring
Dosisanpassung am Beispiel Irinotecan
Welche Idee verfolgt das eingesetzte Molekül?
Wie wird es metabolisiert?
Warum ist eine Untersuchung vor der Verabreichung notwendig?
Irinotecan-Prodrug vom Wirkstoff SN-38
Metabolismus über Glucoronidierung mit UGT1A1, verschiedene Genotypen (zb: Ultra Rapid fast metabolizer, oder sehr langsamer Metabolismus)
Je nachdem Dosisanpassung zur Vermeidung von Nebenwirkungen (toxisch wenn zu lansamer Abbau) oder keine Wirkung innerhalb therapeutischer Breite
Therapeutisches Drug Monitoring
Dosisanpassung am Beispiel Irinotecan
Welches N-Atom ist am basischesten? Kurze Erklärung.
Wie heißt diese funktionelle Gruppe?
Welche Idee steckt hinter dem Prodrug?
Piperidin-N, da die anderen N-Atome geringere Elektronendichte haben (Stichwort Vinyloges System und Carbamatgruppe)
Funktionelle Gruppe: Carbamatgruppe
Durch Prodrug bessere Löslichkeit
Was ist das Target von Irinotecan und wie wirkt es darauf?
Was wird hiermit meist behandelt?
Topoisomerase I-Inhibitor
Zur Behandlung von Kolon- Rectum-Karzinom
Topotecan
Was ist das Target von Topotecan und wie wirkt es darauf?
Was wird hiermit meist behandelt?
Topoisomerase I-Inhibitor
Zur Behandlung von Ovarial-, kleinzelliges Bronchial-Karzinom
Etoposide
Was ist das Target von Etoposide und wie wirkt es darauf?
Was wird hiermit meist behandelt?
Topoisomerase II-Inhibitor
Zur Behandlung von hämatologischen Tumoren
Teniposide
Was ist das Target von Teniposide und wie wirkt es darauf?
Was wird hiermit meist behandelt?
Topoisomerase II-Inhibitor
Zur Behandlung von Bronchial-, Ovarial-, Keimzelltumoren
Anthrazykline
Wie wirken sie?
- Interkalation (Lagern sich zwischen den Einzelsträngen der DNA ein)
- > Stören DNA- und RNA-Synthese - DNA-Strangbrüche infolge der Topoisomerase II-Hemmung
Anthrazykline
Zur Behandlung von was werden sie eingesetzt?
Karzinome, Sarkome, Lymphome
Anthrazykline
Was ist bei diesen Stoffen dosislimitierend?
Kardiotoxizität
Gewebsnekrosen
Anthrazykline
Was haben die Namen für die einzelnen Anthrazykline gemein?
Enden alle auf “rubicin”
Anthrazykline
Was sind die drei wichtigen Strukturelemente?
Planares hydrophobes Ringsystem
Gewinkelte hydrophile Struktur
Geladene Aminogruppe
Anthrazykline
Wie ist der Wirkmechanismus?
- Redoxcycling (D.h. aus der Seitenkette oben rechts wird eine Methylgruppe abgespalten und zu Formaldehyd)
- Formaldehyd bindet an die Aminogruppe -> Imin entsteht
- Imin wird von N-Atom der Base angegriffen und bildet Bindung aus
Anthrazykline
Wie sieht die entstehende Wechselwirkung die sich am Ende ausbildet aus?
Kovalente Bindung zwischen Base und hydrophilen Rest
H-B-B zwischen hydrophober planarer Ringstruktur und quer gegenüber liegender Base
Mikrotubuli befinden sich stets in Auf- und Abbau
(Polymerisation und Depolymerisation)
Was bewirken Taxane?
Taxane verhindern die Depolymerisation von Mikrotubulis
Mikrotubuli befinden sich stets in Auf- und Abbau
(Polymerisation und Depolymerisation)
Was bewirken Vinca-Alkaloide?
Vinca-Alkaloide bewirken eine Polymerisationshemmung und fördern damit den Zerfall der Mikrotubuli
-> Einsatz gegen Tumorzellen
Vincaalkaloide
Was ist typisch für den Namen dieser Stoffe?
Beginnen alle mit “Vin” und enden auf “in”
Vincaalkaloide
Was lässt sich über ADMET sagen?
Wie nennt man die Pflanzen von denen sich der Wirkstoff ableitet?
Elimination über Lebermetabolismus und Ausscheidung über die Galle
“Immergrüne” Arten
Vincaalkaloide
Warum gibt es gegen diese Alkaloide oft Resistenzen?
Resistenz bedingt durch Efflux Pumpe p-Glykoprotein
Taxane
Was ist typisch für den Namen dieser Stoffe?
Namen enden alle auf “taxel”
Taxane
Wo findet man diese in der Natur?
Rinde von Pazifischen Eiben
Wie werden Taxane abgebaut?
Abbau über Cytochrom P450-Isoenzyme
Taxane
Warum gibt es gegen diese Alkaloide oft Resistenzen?
Resistenz bedingt durch Efflux Pumpe p-Glykoprotein
