Vorlesung 4: Cytostatika Kinasen II Flashcards
Was ist der Unterschied zwischen Typ III- und Typ IV-Inhibitoren von Kinasen?
Beides allosterische Inhibitoren
Typ III bindet neben der ATP-Bindetasche
Typ IV bindet nicht neben der ATP-Bindetasche
Was sind Typ VI-Inhibitoren von Kinasen?
Wie vermitteln sie ihre Wirkung?
Sind kovalente (irreversible) Inhibitoren
Binden mit einem Michael System kovalent an ein Cystein (Michael Addition)
Afatinib
Als was wird es eingesetzt?
Was lässt sich über den farbigen Teil des Moleküls sagen?
Welcher Teill des Moleküls ist für seine physiologische Wirkung verantwortlich?
Ist ein irreversibler Kinaseinhibitor (Typ VI)
Ist aufgebaut wie Typ I-Inhibitoren und hat dort die selben Wechselwirkungen
Das hinten liegende Michael System kann mit einem Cystein reagieren und eine kovalente Bindung ausbilden
Ibrutinib
Als was wird es eingesetzt?
Was lässt sich über den farbigen Teil des Moleküls sagen?
Welcher Teill des Moleküls ist für seine physiologische Wirkung verantwortlich?
Ist ein irreversibler Kinaseinhibitor (Typ VI)
Ist aufgebaut wie Typ I-Inhibitoren und hat dort die selben Wechselwirkungen
Das hinten liegende Michael System kann mit einem Cystein reagieren und eine kovalente Bindung ausbilden
An welche Aminosäure binden Typ VI-Kinaseinhibitoren?
Wie viele potentielle verschiedenen Cystein Gruppen mit denen eine Reaktion eingegangen werden kann existieren?
Was muss man deshalb bei einem eingesetzten Wirkstoff berücksichtigen?
Binden an Cystein
Es existieren vier verschiedene Gruppen
Berücksichtige die Länge der Seitenkette, damit die Bindung zwischen Cystein und Michael System durchgeführt werden kann.
Imatinib
Wie kommen die einzelnen farbigen Bereiche des Moleküls zustande?
Schwarz: War der Hit, wechselwirkt mit Hinge Region
Blau: Verbessert die Aufnahme des Wirkstoffs in die Zelle
Rot: Ist für die Wechselwirkung mit dem DFG-Motiv verantwortlich
Grün: Verbessert Löslichkeit
Rosa: Sorgt für die Selektivität. “flag methyl”-Gruppe verhindert die Rotation des Restes -> Nur eine bestimmt Konformation möglich -> Nur bestimmte Kinase inhibiert
“flag methyl”-Gruppe zeigt optimale Wechselwirkung mit Thr 315 (Gatekeeper)
Imatinib
Wie sieht die Wechselwirkung von Imatinib mit der Kinase aus?
Als was wird das Molekül eingesetzt?
Beachte die Wechselwirkung der Amidgruppe mit dem DFG-Motiv!
Typ II-Kinaseinhibitor
Imatinib wird bei Chronischer Myeloischer Leukämie eingesetzt
Wie kommt es beim Philadelphia-Chromosom zur Leukämoie und wie wirkt Imatinib dem entgegen?
Erst kommt es zu einer Gentransposition, womit das Philadelphia-Chromosom gebildet wird.
Die dann gebildete Bcr-AbI Kinase ist fehlreguliert
Es kommt vermehrt zur Dimerisierung und dann Autophosphorylierung
-> Einfluss auf Proteine die die Zellteilung steuern
Imatinib hemmt diese fehlregulierte Kinase
Imatinib
Wie kann die ABL-Kinase normalerweise reguliert werden?
Was ist das Problem bei BCR-ABL?
Über Myristoylation
Regulation nicht mehr möglich
Bei Imatinib können Resistenzen auftreten
Was ist der Grund hierfür?
Resistenz wegen Mutation in der AS-Sequenz des aktiven Zentrums
Die flag methyl”-Gruppe benötigt die Wechselwirkung mit Thr 315 (Gatekeeper).
Wenn Threonin 315 gegen Isoleucin ausgetauscht wird fällt diese Wechselwirkung weg
- > Inhibitor verliert Wirkung
- > Resistenz
Bei Imatinib können Resistenzen auftreten
Wie kann man dies umgehen?
Umgehe die Resistenzen durch gabe von “second generation Bcr-Abl-Inhibitoren” wie Dasatinib oder Nilotinib
Asciminib
Als was wird dieses Molekül eingesetzt?
Wie vermittelt es seine Wirkung?
Warum ist dies ein Vorteil gegenüber Imatinib?
Typ IV-Inhibitor der Kinase
-> Allosterischer Inhibitor der BCR-Abl-Kinase
Vermittelt seine Wirkung über die hydrophobe Myristoyl-Bindestelle
Umgeht mögliche Resistenzen gegen Imatinib
Imatinib
Wie heißt das Strukturelement zu dem sich dieser Tyrosinkinaseinhibitor zuordnen lässt?
Was für ein Typ__-Inhibitor ist es?
Phenyl amino pyrimidin
Typ II-Inhibitor
Nilotinib
Wie heißt das Strukturelement zu dem sich dieser Tyrosinkinaseinhibitor zuordnen lässt?
Was für ein Typ__-Inhibitor ist es?
Phenyl amino pyrimidin
Typ II-Inhibitor
Dasatinib
Wie heißt das Strukturelement zu dem sich dieser Tyrosinkinaseinhibitor zuordnen lässt?
Was für ein Typ__-Inhibitor ist es?
Phenyl amino pyrimidin
Typ II-Inhibitor
Erlotinib
Wie heißt das Strukturelement zu dem sich dieser Tyrosinkinaseinhibitor zuordnen lässt?
Amino chinazolin
Gefitinib
Wie heißt das Strukturelement zu dem sich dieser Tyrosinkinaseinhibitor zuordnen lässt?
Amino chinazolin
Sorafenib
Wie heißt das Strukturelement zu dem sich dieser Tyrosinkinaseinhibitor zuordnen lässt?
Harnstoffstruktur
Janus Kinasen
Wie erfolgt ihre Aktivierung?
Wie vermitteln sie ihre Wirkung dann weiter?
- Ligand bindet (z.B. Zytokin)
- Rezeptor dimerisiert -> Aktiviert JAK
- JAK phosphoryliert Rezeptor
- STAT bindet an diese Phosphate am Rezeptor
- Es bildet sich ein STAT Dimer
- STAT Dimer wandert zum Kern
- STAT Dimer verändert Genexpression
Baricitinib
Für was wird dieses Molekül eingesetzt?
Ist ein Januskinase-Inhibitor
Tofacitinib
Für was wird dieses Molekül eingesetzt?
Ist ein Januskinase-Inhibitor
Ceritinib Vorläufer
Wo liegt das Problem bei dieser Verbindung (Structural Alert!)
Diaminophenylsystem ist leicht oxidierbar
-> Chinondiimin kann sich bilden (Toxisch!)
Ceritinib Optimierung
Wie kann das Problem des Ceritinibs umgangen werden?
-> Was wurde verändert?
Piperidin Gruppe wurde umgedreht
Isopropylteil eingeführt -> Verbesserte Selektivität
