Gruppe 5: Fragment linking strategies for structure-based drug design Flashcards
Wofür steht FBDD?
Was macht man damit?
Was sind die drei verschiedenen Ansätze?
fragment-based drug discovery
EntwicklungneuerchemischerLeitstrukturenundWirkstoffe
Drei verschiedene Ansätze: growing (Wachsen), linking (Verknüpfen), merging (Verschmelzen)
Was versteht man unter einem Superadditiv?
Affinität des Additivs ist größer als die Affinität seiner Einzelteile
Wie läuft FBDD ab?
- Identifiziere Fragment welches Target angreift
- Muss Rule of Three für Fragment-based lead discovery erfüllen
(Z.B. Log P < 3, nicht mehr als 3 rotierbare Bindungen etc.)
- Dann Fragmente die gefunden wurden verbinden
- > Growing, Merging, Linking
Welche zwei Verfahren existieren (Bezug auf First und Second Side Ligand)
Erste Möglichkeit: First side Ligand bekannt, finde second side Ligand
Zweite Möglichkeit: Beide Liganden werden gleichzeitig gefunden.
Geben Sie ein weiteres Beispiel an, bei dem Growing erfolgreich angewendet wurde.
Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) Inhibitor
-> Bei Fettleibigkeit, Diabetes, Herzkreislauf – Erkrankungen eingesetzt
Zunächst wurde ein NMR-basiertes Screening von 10.000 Verbindungen durchgeführt. Daraus wurde eine Diaryloxamin-Säure als ein Ligand der PTB1B identifiziert.
Nun wurde angenommen, dass wenn die Verbindung raumfüllender ist, die Inhibition gestärkt wird.
Naphthyloxaminsäure bindet an die „offene“ Form des Enzyms, wobei die WPD-Schleife eine ähnliche Konformation, wie das nicht besetzte Enzym, beibehält. Aufgrund der Bindung an die offene Konformation haben die Naphthyloxamate Zugang zu einem größeren aktiven Zentrum. Die Benzoesäurecarboxylatgruppe interagiert mit Arg221 und der Benzolring stellt hydrophobe Kontakte mit der Seitenkette von Gln262 her. Diese Wechselwirkungen stabilisieren die offene Form des Enzyms und verhindern das Schließen der WPD-Schleife.
Welcher Parameter wird beim Fragment basierten Design verwendet um die gefundenen Verbindungen einzuordnen?
Ligand Efficiency (LE)
Geben Sie ein Beispiel an, bei dem Linking erfolgreich angewendet wurde.
Thrombin (Fragment Linking nach direkter Identifizierung zweier Fragmente)
Die Fragmente binden beide in die Bindetasche und liegen übereinander.
Was ist die self-assembly-Methode?
Wie nennt man es noch?
Wo findet es statt?
Die self-assembly – Methode ist eine Methode, bei der eine Fragment-Verknüpfung ohne Linker erhalten wird.
Der Prozess wird DCC (dynamic combinatorial chemistry) genannt und findet in situ direkt am Targetprotein statt.
Welche chemischen Reaktionen werden bei der self-assembly-Methode genutzt? Welche funktionellen Gruppen müssen die Fragmente tragen?
Hier findet im ersten Schritt eine nukleophile Addition des primären Amins an die Ketofunktion statt. Im zweiten Schritt findet eine Eliminierung des Wassers statt. Es handelt sich also um eine Kondensationsreaktion.
(Es sind auch 1,3-Dipolare Cycloaddition bekannt)
Flexible Linker
Wofür sind flexibler Linker nützlich?
Was sind drei Beispiele hierfür?
Welchen Einfluss haben solche Strukturen auf die Entropie?
Flexible Linker
Flexible Linker sind von Nutzen, wenn die verbundenen Moleküle einen gewissen Grad an Bewegung und Interaktion brauchen. Die Länge der Linker kann angepasst werden, damit eine gute Faltung gelingt oder eine optimale Aktivität der verlinkten Moleküle erreicht wird.
- Erlauben Interaktion zwischen den Molekülen
- Erhöhen die räumliche Trennung zwischen den Molekülen
Aufgrund ihrer Beweglichkeit und der damit verbundenen vermehrten Anordnungsmöglichkeiten im Raum ist bei flexiblen Linkern die Entropie erhöht.
Rigide Linker
Wofür sind rigide Linker nützlich?
Was sind drei Beispiele hierfür?
Welchen Einfluss haben solche Strukturen auf die Entropie?
- Rigide Linker erhalten eine fixierte Distanz zwischen den Molekülen und damit ihre unabhängige Funktion.
- Ein zusammenlagern wird damit verhindert.
Bei rigiden Linkern ist hingegen die Entropie erniedrigt, weil die starre Struktur dafür sorgt, dass sich die Moleküle nicht frei drehen oder bewegen können.
Die folgenden Strukturen sind aus Fragment-linking hervorgegangen. In welchen pKs-Bereichen liegen die verschiedenen sauren/basischen funktionellen Gruppen?
pks1 = 10 (Benzolsulfonamid) pks2 = 10.5 (sekundäres Amin)
Die folgenden Strukturen sind aus Fragment-linking hervorgegangen. In welchen pKs-Bereichen liegen die verschiedenen sauren/basischen funktionellen Gruppen?
pks1 = 2.8 (Carboxylgruppe, phenolisch) pks2 = 11 (Sulfonamid) pks3 = 11.5 (OH-Gruppe, phenolisch) pks4 = 5 (Carboxylgruppe, alkyl)
Die folgenden Strukturen sind aus Fragment-linking hervorgegangen. In welchen pKs-Bereichen liegen die verschiedenen sauren/basischen funktionellen Gruppen?
pks1 = 4 (Carboxylfunktion) pks2 = 2.5 (Pyrazol) pks3 = 13 (Guanidin)
Die folgenden Strukturen sind aus Fragment-linking hervorgegangen. In welchen pKs-Bereichen liegen die verschiedenen sauren/basischen funktionellen Gruppen?
pks1 = 5 (Acylsulfonamid)
