Vorlesung 8: Antihypertonika Flashcards
Blutdruck
Was gibt der systolische Druck an?
Normbereich?
Druck des Blutes in einem Blutgefäß
in der Kontraktionsphase ( zum Zeitpunkt des Blutauswurfs)
100-130 mm Hg
Blutdruck
Was gibt der diastolische Druck an?
Normbereich?
Druck des Blutes in einem Blutgefäß
in der Ruhephase/Füllungsphase ( zum Zeitpunkt der Füllung zwischen 2 Schlägen)
60-85 mm Hg
Was ist Hypertonie?
Erhöhtes Herzzeitvolumen und/oder
erhöhter peripherer Widerstand
Einordnung der Antihypertonika
Wo kann der Blutdruck reguliert werden?
- RAAS (Renin-Angiotensin-Aldesteron-System)
- Hypothalamus/Hypophyse
- Nebennierenrinde
Blutdruckregulierung
Wo kann beim RAAS eingegriffen werden?
Renin- Inhibitoren
ACE-Inhibitoren
Auch Antagonisten oder Hemmstoffe an Angiotensin II Rezeptoren ( =AT1-Blocker)
Blutdruckregulierung
Wo kann beim Hypothalamus eingeriffen werden?
Betablocker für Noradrenalin
Blutdruckregulierung
Wie kann man die Nebennierenrinde beeinflussen?
- Gabe vion Diuretika (= Erhöhte Wasser und Natriumausscheidung)
- Calcium Antagonisten
- Vasodilatatoren
- Aldesteron-Antagonisten
Welche fünf Wirkstoffklassen werden zur Monotherapie angewendet?
- Diuretikum
- AT1-Rezeptor-Antagonist
- Betablocker
- ACE-Hemmer
- Calcium-Antagonist
Indikation von Diuretika?
Wirkung?
Wirkungen:
- erhöhte Urinbildung,
- erhöhte Ausscheidung von Wasser (und Elektrolyten)
Anwendungen:
- Hypertonie,
- Ödeme,
- Glaukom,
- Herzinsuffizienz
- nephrot. Syndrom, …
Die Bowmannsche Kapsel wird im Nephron besonders stak durchblutet.
Wieviel l/min?
Wieviel Primärharn wird am Tag gebildet?
Wieviel Endharn?
Beide Nieren:
Durchblutung: 1 l/min
Primärharn: 120 l/d = GFR (Primärharn/Zeit)
Endharn: 1,2 l/d
Einteilung der Diuretika nach Wirkort und Wirkung
In welche Klassen kann man Diuretika einteilen?
- Osmodiuretika
- Carboanhydrase-Inhibitoren
- Thiazide
- Schleifendiuretika
- K-sparende Diuretika
- Aldosteron-Antagonisten
- Vasopressin-Antagonisten
Thiazide
Wie entstanden?
- Entwicklung aus Carboanhydrase-Inhibitoren
- Sulfonamid-Gruppe oder C=O in m-Position
- Elektronenziehender Substituent (Cl) in o-Position zur 1. SA-Gruppe
- >à Sulfonyl-Typ / Carbonyl-Typ
Name?
Vertreter welcher Diuretikaklasse?
HCT (Hydrochrothiazid)
Thiazid
Derivate des HCT: Subsitution in Pos. 3
> Lipophilie beeinflusst Aktivität ↑
Name?
Vorläüfer?
Diuretikatyp?
Chlortalidon
Aus HCT (Spaltungsprodukt)
Thiazide
Was ist das Target von Thiazide?
- Target: Na+/Cl- -Cotransporter im distalen Tubulus
- Kompetitive Hemmung > Na+-Rücktransport wird gehemmt
- Ausscheidung von Wasser, Na+, Cl- (K+, Mg2+)
- zus. evtl. Carboanhydrase-Hemmung
Schleifendiuretika
Indikation?
Indikation:
- Ödeme, Niereninsuffizienz,
- Komb. mit K-spar. Diuretika
Hypertonie:
- Komb. mit ß-Blocker, ACE-Inh.
Schleifendiuretika
Strukturverwandschaften mit?
- Sulfonamide
- Carbonsäure
- Sulfonylharnstoff
- Benzol oder Pyridin
Schleifendiuretika
Vertreter
Name?
Furosemid
Schleifendiuretika
Wirkungsweise?
Wirkort:
dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife
Na+/K+/2Cl- Cotransporter
> Hemmung der Rückresorption von Na und K (nicht erwünscht> oft daher in Kombination mit K-sparenden Diuretika)
Pharmakokinetik Diuretika
Worin utnerscheiden sich Thiazide von Schleifendiuretika unter pharmakokinetischen Aspekten?
Thiazide: low-ceiling
- abflachende Dosis-Wirkungskurve, lange HWZ
- langsames Anfluten,weitere Dosissteigerung erhöht diuretischen Effekt nicht
Schleifendiuretika: high-ceiling
- schnelles Anfluten, kurze Wirkdauer
- lineare Dosis-Wirkungskurve
Aldosteron-Antagonisten
Welches Substrat wird imitiiert?
Vertreter: Name?
Prodrug oder bereits Arzneistoff?
Aldesteron
Spironolacton
beides,
z.T. Einsatz als Prodrug von Canrenon
Aldesteron-Antagoniste
Vertreter: Name?
Prodrug?
Toxizität?
Canrenon
Wirkform von Spironolacton, (über Abspaltung von AcOH und H2S)
cancerogen:durch neu entstandene Doppelbindung kann epoxidiert werden
Aldesteron-Antagonisten
Wirkungsweise?
- Wirkort: spätdistaler Tubulus, Sammelrohr
- Aldosteron = Resorption von Na, Sekretion von K (3000 x stärker als Hydrocortison)
>kompetitive Antagonisten
- Target: Mineralocorticoid-Rezeptor (Ligand-aktivierter Transkriptionsfaktor, nukleärer Rezeptor)
Wie ist der prinzipielle Aufbau eines Calcium-Kanals?
- A: Aufbau des Kanals mit Bindestellen für Diltiazem, Nifedipin, Verapamil (=Antagonisten) an alpha1-UE:
- 4 Domänen: Alpa1;alpha2,Beta und Gamma Untereinheit
- B: Aufbau der aLPHA1-UE des L-Typ-Ca-Kanals:
- 4 Domänen (I – IV) mit je 6 TM Helices (S1 – S6)
- S4-Segment: protonierte Lys- und Arg-Reste > Spannungssensor
Analytik
Nachweis von Nifedipin
Stabilität?
- Reduktion der Nitrogruppe zu prim. arom. Aminogruppe
- Diazotierung
- Zerstörung übersch. Nitrits mit Ammoniumsulfamat
- Kopplung zum Azofarbstoff mit Bratton-Marshall-Reagenz (intensiv rot)
- Stabilität: Licht- (insbes. < 450 nm), Oxidation,- Temp.–empfindlich
Synthese von Dihydropyridine
Name?
Hantzsche DHP-Synthese
- Knoevenagel
- Imin/Enaminbildung
- Michael-Addition
- Kondensation
Vertreter Calcium-Antagonisten
Name?
Was zeichnet diesen Arzneistoff aus?
Metabolismus?
Clevidipin: soft drug
- Schnelle Hydrolyse der Acylal-Struktur und dadurch Inaktivierung
- durch Esterasen zu: Buttersäure + HCHO + Clevidipin-Säure.
- 5 – 15 min nach Infusion
Kurz wirksamer Ca-Antagonist zur raschen Senkung des Blutdrucks bei OPs
Ca-Antagonisten
Bindungsmodus?
Sartane
Verunreingungen: Nitrosamine
Warum sind diese gefährlich?
cancerogen
enzymatische Hydroxylierung>Abspaltung Formaldehyd>Monoalkylnitrosamin (ULTIMATVES CANCEROGEN)>reagiert mit DNA/RNA
Beta-Blocker
Welche Beta Rezeptoren gibt es?
Unterscheidungsmerkmal?
Unterscheidung durch Affinität zu Noradrenalin und Adrenalin
Beta 1: cardial NA>Adr
Beta 2: bronchial Adr>NA
Beta: atypsich NA>Adr
Betablocker
Wie kommt die Beta1-Selektivität zustande?
- Etherbrücke steigert Affinität zum Rezeptor (aber ist nicht essentiell)
- OH-Gruppe in Seitenkette:s-Enantiomer
- R1:raumfüllende Alkylgruppen
- R2:Elektronenakzeptoren
- para-Substituent für Beta1-Selektivität
Betablocker
Metabolisierung am Beispiel von Propranolol?
Metabolisierung: vollst. Resorption, hoher first-pass
>N-Desalkylierung, Napthyloxyessig / milchsäure, 4(5,7)-OH-Propranolol (CYP2D6, aktiv)
>(R) wird eher metabolisiert > Anreicherung von (S)
- Hydroxylierung an Aromaten
- Konjugation mit Glucoronsäure bzw auch Schwefelsäure
- N-Desalkylierungen
NO-Biosynthese
Reaktionsgleichung?
Arg + 3/2 (NADPH + H+) + 2 O2 > 2 H2O + Citrullin + NO + 3/2 NADP+
5 Elektronen Oxidation,
(weitere nötige Cofaktoren:NADPH;FAD,FMN,Häm,O2)
NO
Wie wirkt NO genau? (Pathway?)
NO > Aktivierung der cytosol. (soluble) Guanylatcyclase:durch Bindung von NO an Fe(II)Häm der sGC
>Umwandlung von GTP zu cGMP >intrazell. cGMP ↑
Effektorproteine: Proteinkinasen, Ionenkanäle, PDEs (Phosphodiesterasen)
>Regulation des Signals durch PDE-5, da hohe Konz. an cGMP
>Abbau von cGMP
NO
Welche Targets ergeben sich aus dem Pathway?
- 1)Expression der NO-Synthase:
- Glucocorticoide hemmen transkriptionsfördernde Eigenschaften des NF-kb > antientzündlich
- 2) NO-Synthase-Aktivität:
- Hemmstoffe (Strukturanaloga von Arg) bei sept. Schock (N-Me-Arg)
- 3) NO-Wirkung:
- NO-Prodrugs,
- PDE-5-Hemmstoffe verhindern Abbau von cGMP
Wie werden NO-Prodrugs aktiviert und NO freigesetzt?
- über die mitochondriale Aldehyddehydrogenase 2 (ALD 2)
- Reaktivierung des Enzyms durch Dithiole (Liponsäure)
Dehydrogenase: Oxidation: Aldehyd +NAD+>NADH+Carbonsäure
Esterase: Hydrolyse Ester zu Alkohol und Carbonsäure
Reduktase: Reduktion von zb: Glyceroltriinitrat Hydrolyse zu 1,2-Glyceroldinitrat > Reduktion Nitrat zu Nitrtit
NO-Prodrugs
Metabolismus?
Metabolismus:
Glutathion-S-Transferase,
Teil des Enzyms: Glutathion-Nitrat-Reduktase
Reduktion Nitrit zu NO
