Vorlesung 8: Antihypertonika Flashcards
Blutdruck
Was gibt der systolische Druck an?
Normbereich?
Druck des Blutes in einem Blutgefäß
in der Kontraktionsphase ( zum Zeitpunkt des Blutauswurfs)
100-130 mm Hg
Blutdruck
Was gibt der diastolische Druck an?
Normbereich?
Druck des Blutes in einem Blutgefäß
in der Ruhephase/Füllungsphase ( zum Zeitpunkt der Füllung zwischen 2 Schlägen)
60-85 mm Hg
Was ist Hypertonie?
Erhöhtes Herzzeitvolumen und/oder
erhöhter peripherer Widerstand
Einordnung der Antihypertonika
Wo kann der Blutdruck reguliert werden?
- RAAS (Renin-Angiotensin-Aldesteron-System)
- Hypothalamus/Hypophyse
- Nebennierenrinde
Blutdruckregulierung
Wo kann beim RAAS eingegriffen werden?
Renin- Inhibitoren
ACE-Inhibitoren
Auch Antagonisten oder Hemmstoffe an Angiotensin II Rezeptoren ( =AT1-Blocker)
Blutdruckregulierung
Wo kann beim Hypothalamus eingeriffen werden?
Betablocker für Noradrenalin
Blutdruckregulierung
Wie kann man die Nebennierenrinde beeinflussen?
- Gabe vion Diuretika (= Erhöhte Wasser und Natriumausscheidung)
- Calcium Antagonisten
- Vasodilatatoren
- Aldesteron-Antagonisten
Welche fünf Wirkstoffklassen werden zur Monotherapie angewendet?
- Diuretikum
- AT1-Rezeptor-Antagonist
- Betablocker
- ACE-Hemmer
- Calcium-Antagonist
Indikation von Diuretika?
Wirkung?
Wirkungen:
- erhöhte Urinbildung,
- erhöhte Ausscheidung von Wasser (und Elektrolyten)
Anwendungen:
- Hypertonie,
- Ödeme,
- Glaukom,
- Herzinsuffizienz
- nephrot. Syndrom, …
Die Bowmannsche Kapsel wird im Nephron besonders stak durchblutet.
Wieviel l/min?
Wieviel Primärharn wird am Tag gebildet?
Wieviel Endharn?
Beide Nieren:
Durchblutung: 1 l/min
Primärharn: 120 l/d = GFR (Primärharn/Zeit)
Endharn: 1,2 l/d
Einteilung der Diuretika nach Wirkort und Wirkung
In welche Klassen kann man Diuretika einteilen?
- Osmodiuretika
- Carboanhydrase-Inhibitoren
- Thiazide
- Schleifendiuretika
- K-sparende Diuretika
- Aldosteron-Antagonisten
- Vasopressin-Antagonisten
Thiazide
Wie entstanden?
- Entwicklung aus Carboanhydrase-Inhibitoren
- Sulfonamid-Gruppe oder C=O in m-Position
- Elektronenziehender Substituent (Cl) in o-Position zur 1. SA-Gruppe
- >à Sulfonyl-Typ / Carbonyl-Typ
Name?
Vertreter welcher Diuretikaklasse?
HCT (Hydrochrothiazid)
Thiazid
Derivate des HCT: Subsitution in Pos. 3
> Lipophilie beeinflusst Aktivität ↑
Name?
Vorläüfer?
Diuretikatyp?
Chlortalidon
Aus HCT (Spaltungsprodukt)
Thiazide
Was ist das Target von Thiazide?
- Target: Na+/Cl- -Cotransporter im distalen Tubulus
- Kompetitive Hemmung > Na+-Rücktransport wird gehemmt
- Ausscheidung von Wasser, Na+, Cl- (K+, Mg2+)
- zus. evtl. Carboanhydrase-Hemmung
Schleifendiuretika
Indikation?
Indikation:
- Ödeme, Niereninsuffizienz,
- Komb. mit K-spar. Diuretika
Hypertonie:
- Komb. mit ß-Blocker, ACE-Inh.
Schleifendiuretika
Strukturverwandschaften mit?
- Sulfonamide
- Carbonsäure
- Sulfonylharnstoff
- Benzol oder Pyridin
Schleifendiuretika
Vertreter
Name?
Furosemid
Schleifendiuretika
Wirkungsweise?
Wirkort:
dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife
Na+/K+/2Cl- Cotransporter
> Hemmung der Rückresorption von Na und K (nicht erwünscht> oft daher in Kombination mit K-sparenden Diuretika)
Pharmakokinetik Diuretika
Worin utnerscheiden sich Thiazide von Schleifendiuretika unter pharmakokinetischen Aspekten?
Thiazide: low-ceiling
- abflachende Dosis-Wirkungskurve, lange HWZ
- langsames Anfluten,weitere Dosissteigerung erhöht diuretischen Effekt nicht
Schleifendiuretika: high-ceiling
- schnelles Anfluten, kurze Wirkdauer
- lineare Dosis-Wirkungskurve
Aldosteron-Antagonisten
Welches Substrat wird imitiiert?
Vertreter: Name?
Prodrug oder bereits Arzneistoff?
Aldesteron
Spironolacton
beides,
z.T. Einsatz als Prodrug von Canrenon
Aldesteron-Antagoniste
Vertreter: Name?
Prodrug?
Toxizität?
Canrenon
Wirkform von Spironolacton, (über Abspaltung von AcOH und H2S)
cancerogen:durch neu entstandene Doppelbindung kann epoxidiert werden
Aldesteron-Antagonisten
Wirkungsweise?
- Wirkort: spätdistaler Tubulus, Sammelrohr
- Aldosteron = Resorption von Na, Sekretion von K (3000 x stärker als Hydrocortison)
>kompetitive Antagonisten
- Target: Mineralocorticoid-Rezeptor (Ligand-aktivierter Transkriptionsfaktor, nukleärer Rezeptor)
Ca-Antagonisten =L-Typ-Ca-Kanalblocker
Welche spannungsabhängigen Ca-Kanal-Typen gibt es?
Wie unterscheiden sie sich?
- L = longlasting/large; Skelettmuskulatur; Herzmuskelzellen
- T = transient/tiny; glatte Muskulatur von Gefäßen und Organen, ZNS
- P/Q = Purkinje (GABAerge Zellen des Cerebellum); Cerebellum
- R = residual/resistant (gegenüber den anderen Antagonisten); Cerebellum
Unterscheidungsmerkmal: Alpha1-Untereinheit:
>Porenbildend, Angriffsstellen für Antagonisten
Welcher Ca-Kanal-Typ ist für Antihypertonika relevant?
L = longlasting/large; Skelettmuskulatur; Herzmuskelzellen
Hohes Schwellenpotential, langsame Inaktivierung
Antagonisten: Dihydropyridine
Wie ist der prinzipielle Aufbau eines Calcium-Kanals?
- A: Aufbau des Kanals mit Bindestellen für Diltiazem, Nifedipin, Verapamil (=Antagonisten) an alpha1-UE:
- 4 Domänen: Alpa1;alpha2,Beta und Gamma Untereinheit
- B: Aufbau der aLPHA1-UE des L-Typ-Ca-Kanals:
- 4 Domänen (I – IV) mit je 6 TM Helices (S1 – S6)
- S4-Segment: protonierte Lys- und Arg-Reste > Spannungssensor
Was passiert wenn ein Antagonist an einen Calcium.Kanal bindet?
- Bindung eines Antagonisten
- > Öffnungswahrscheinlichkeit wird reduziert
- >Abnahme des Ca-Einstroms
- > Relaxation der Gefäßmuskulatur
- >Vasodilatation, negativ-inotroper Effekt
Welche Klassen von L-Typ-Ca-Kanal-Antagonisten unterscheidet man?
- DHP: Dihydropyridine: L >> T-Blockade
- vorwiegende Gefäßwirkung, Vasodilatatoren
(Nifedipin et al.)
- Nicht-DHP:
- Phenylalkylamine (Verapamil, Gallopamil)
- Benzothiazepin (Diltiazem)
Analytik
Nachweis von Nifedipin
Stabilität?
- Reduktion der Nitrogruppe zu prim. arom. Aminogruppe
- Diazotierung
- Zerstörung übersch. Nitrits mit Ammoniumsulfamat
- Kopplung zum Azofarbstoff mit Bratton-Marshall-Reagenz (intensiv rot)
- Stabilität: Licht- (insbes. < 450 nm), Oxidation,- Temp.–empfindlich
Synthese von Dihydropyridine
Name?
Hantzsche DHP-Synthese
- Knoevenagel
- Imin/Enaminbildung
- Michael-Addition
- Kondensation
Was bezeichnet man als soft drug?
Sog. soft drug (Antedrug) = schnelle und vorhersagbare Inaktivierung durch Metabolisierung
nach gewünschtem Effekt
Vertreter Calcium-Antagonisten
Name?
Was zeichnet diesen Arzneistoff aus?
Metabolismus?
Clevidipin: soft drug
- Schnelle Hydrolyse der Acylal-Struktur und dadurch Inaktivierung
- durch Esterasen zu: Buttersäure + HCHO + Clevidipin-Säure.
- 5 – 15 min nach Infusion
Kurz wirksamer Ca-Antagonist zur raschen Senkung des Blutdrucks bei OPs
Sartane-Angiotensin 1 Antagonisten (AT1-Antagonisten)
Targets?
- AT1-Rezeptor (GPCR):
Gefäße, Herz
ZNS, Niere, Nebenniere
Leber, Darm
Was passiert wenn Angiotensin 2 an AT1-Rezeptor bindet?
Herz: Koronakonstriktion
Gefäße: Vasokonstriktion
Niere: Na/H2O-Retention, Aldesteron-Freisetzung
ZNS: Vasopressin-Freisetzung,Noradrenalinfreisetzung
>>Blutdruckerhöhung
Bei Blockade gegenteilige Mechanismen
AT1-Antagonist
charakteristische Strukturmerkmale?
- Biphenylstruktur
- Säure (Carbonsäure oder das Isoster Tetrazol)
Ca-Antagonisten
Bindungsmodus?
Sartane
Verunreingungen: Nitrosamine
Warum sind diese gefährlich?
cancerogen
enzymatische Hydroxylierung>Abspaltung Formaldehyd>Monoalkylnitrosamin (ULTIMATVES CANCEROGEN)>reagiert mit DNA/RNA
Beta-Blocker
Welche Beta Rezeptoren gibt es?
Unterscheidungsmerkmal?
Unterscheidung durch Affinität zu Noradrenalin und Adrenalin
Beta 1: cardial NA>Adr
Beta 2: bronchial Adr>NA
Beta: atypsich NA>Adr
Beta-Blocker
Indikation? (paar Bespiele genügen)
- Hypertonie
- KHK
- Herzinsuffizienz
- Antiarrhythmika
- Hyperthyreose
- Migräneprophylaxe
- Angstsyndrom (> Missbrauch beim Prüfungsdoping…)
Betablocker
Unterteilungsmerkmale?
- unselektiv vs. b1-selektiv (>NW durch b2-Blockade: Bronchokonstriktion)
- Lipophilie :Eliminierung renal (hydrophil) oder hepatisch (lipophil; cave: Leberinsuffizienz)
- Antiarrhythmisch
- intrinsische sympathomimetische Aktivität („ISA“)
- zusätzliche a1-Blockade (>vasodilatierend)
Betablocker
chemische Struktur?
chemische Struktur: Arylethanolamine, Aryloxyaminopropanole
Betablocker
Wie kommt die Beta1-Selektivität zustande?
- Etherbrücke steigert Affinität zum Rezeptor (aber ist nicht essentiell)
- OH-Gruppe in Seitenkette:s-Enantiomer
- R1:raumfüllende Alkylgruppen
- R2:Elektronenakzeptoren
- para-Substituent für Beta1-Selektivität
Was ist ein Konglomerat?
- Racemat: enantiomorphe Kristalle = Konglomerat
- in einem Kristall liegt jeweils nur ein Enantiomer vor
- Schmelzpunkt der 1:1 Mischung ist tiefer
- >dh Trennung eines racemischen Gemisches ist über Kristallisation mgl (sehr selten!)
Betablocker
Metabolisierung am Beispiel von Propranolol?
Metabolisierung: vollst. Resorption, hoher first-pass
>N-Desalkylierung, Napthyloxyessig / milchsäure, 4(5,7)-OH-Propranolol (CYP2D6, aktiv)
>(R) wird eher metabolisiert > Anreicherung von (S)
- Hydroxylierung an Aromaten
- Konjugation mit Glucoronsäure bzw auch Schwefelsäure
- N-Desalkylierungen
Vasodilatatoren: NO-Prodrugs
Ist NO auch als Arzneistoff zugelassen?
Wirkweise?
NO als Arzneistoff, INOmax®: bei Neugeborenen mit Lungenunreife, bei Herz-OPs
aktiviert Guanylylcyclase >cGMP nimmt zu > Vasodilatation
NO-Biosynthese aus Arginin
Wo wird überall NO synthetisiert?
- Endothelzellen (Innenseite) der Blutgefäße >endotheliale NO-Synthase :
- Relaxation glatter Muskulatur > Vasodilatation
- Macrophagen> induzierte NOS:
- cytotoxisch, Schutz vor Bakterien,(aber auch Blutdruckabfall bei sept. Schock)
- ZNS> neuronale NOS>Neurotransmitter
- Mitochondrien > m(t)NOS :
- Modulator der Proliferation, Apoptose, Regulation O2-Verbrauch
NO-Biosynthese
Reaktionsgleichung?
Arg + 3/2 (NADPH + H+) + 2 O2 > 2 H2O + Citrullin + NO + 3/2 NADP+
5 Elektronen Oxidation,
(weitere nötige Cofaktoren:NADPH;FAD,FMN,Häm,O2)
NO
Wie wirkt NO genau? (Pathway?)
NO > Aktivierung der cytosol. (soluble) Guanylatcyclase:durch Bindung von NO an Fe(II)Häm der sGC
>Umwandlung von GTP zu cGMP >intrazell. cGMP ↑
Effektorproteine: Proteinkinasen, Ionenkanäle, PDEs (Phosphodiesterasen)
>Regulation des Signals durch PDE-5, da hohe Konz. an cGMP
>Abbau von cGMP
NO
Welche Targets ergeben sich aus dem Pathway?
- 1)Expression der NO-Synthase:
- Glucocorticoide hemmen transkriptionsfördernde Eigenschaften des NF-kb > antientzündlich
- 2) NO-Synthase-Aktivität:
- Hemmstoffe (Strukturanaloga von Arg) bei sept. Schock (N-Me-Arg)
- 3) NO-Wirkung:
- NO-Prodrugs,
- PDE-5-Hemmstoffe verhindern Abbau von cGMP
NO-Prodrugs
Indikation?
Strukturelement?
Unterschiede der Prodrugs?
- Indikation: KHK = koronare Herzkrankheit, Angina pectoris
- >Ökonomisierung der Herzarbeit, Verbesserung der Sauerstoffversorgung
- meist Ester der Salpetersäure
- einzige Unterscheide: Wirkdauer
- Lange Wirkdauer zur Prävention
- schnelle Wirkdauer bei zb. akuten Ischämischen Anfall
Wie werden NO-Prodrugs aktiviert und NO freigesetzt?
- über die mitochondriale Aldehyddehydrogenase 2 (ALD 2)
- Reaktivierung des Enzyms durch Dithiole (Liponsäure)
Dehydrogenase: Oxidation: Aldehyd +NAD+>NADH+Carbonsäure
Esterase: Hydrolyse Ester zu Alkohol und Carbonsäure
Reduktase: Reduktion von zb: Glyceroltriinitrat Hydrolyse zu 1,2-Glyceroldinitrat > Reduktion Nitrat zu Nitrtit
Wodurch entsteht die Nitrat-Toleranz?
- durch verminderte Aktivität der ALDH-2
- >NO-abh. neg. feed-back,
- Grund: oxidativer Stress (ROS) hemmt ALDH-2,
(geringer bei PETN, da geringere Bildung von ROS)
NO-Prodrugs
Wie werden die Medikament verabreicht? warum?
Produrgs: hohe Lipophilie
- >Resorption über Haut und Schleimhaut,
- hoher first-pass > orale Bioverfügbarkeit gering (1%)
Deswegen Verabreichung:sublingual (unter der Zunge), bukkal (in die Backentasche)
(40% Bioverfügbarkeit)
NO-Prodrugs
Metabolismus?
Metabolismus:
Glutathion-S-Transferase,
Teil des Enzyms: Glutathion-Nitrat-Reduktase
Reduktion Nitrit zu NO
