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Spezielle Aspekte 2 > Vorlesung 8: Antihypertonika > Flashcards

Vorlesung 8: Antihypertonika Flashcards

1
Q

Blutdruck

Was gibt der systolische Druck an?

Normbereich?

A

Druck des Blutes in einem Blutgefäß

in der Kontraktionsphase ( zum Zeitpunkt des Blutauswurfs)

100-130 mm Hg

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2
Q

Blutdruck

Was gibt der diastolische Druck an?

Normbereich?

A

Druck des Blutes in einem Blutgefäß

in der Ruhephase/Füllungsphase ( zum Zeitpunkt der Füllung zwischen 2 Schlägen)

60-85 mm Hg

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3
Q

Was ist Hypertonie?

A

Erhöhtes Herzzeitvolumen und/oder

erhöhter peripherer Widerstand

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4
Q

Einordnung der Antihypertonika

Wo kann der Blutdruck reguliert werden?

A
  • RAAS (Renin-Angiotensin-Aldesteron-System)
  • Hypothalamus/Hypophyse
  • Nebennierenrinde
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5
Q

Blutdruckregulierung

Wo kann beim RAAS eingegriffen werden?

A

Renin- Inhibitoren

ACE-Inhibitoren

Auch Antagonisten oder Hemmstoffe an Angiotensin II Rezeptoren ( =AT1-Blocker)

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6
Q

Blutdruckregulierung

Wo kann beim Hypothalamus eingeriffen werden?

A

Betablocker für Noradrenalin

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7
Q

Blutdruckregulierung

Wie kann man die Nebennierenrinde beeinflussen?

A
  • Gabe vion Diuretika (= Erhöhte Wasser und Natriumausscheidung)
  • Calcium Antagonisten
  • Vasodilatatoren
  • Aldesteron-Antagonisten
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8
Q

Welche fünf Wirkstoffklassen werden zur Monotherapie angewendet?

A
  • Diuretikum
  • AT1-Rezeptor-Antagonist
  • Betablocker
  • ACE-Hemmer
  • Calcium-Antagonist
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9
Q

Indikation von Diuretika?

Wirkung?

A

Wirkungen:

  • erhöhte Urinbildung,
  • erhöhte Ausscheidung von Wasser (und Elektrolyten)

Anwendungen:

  • Hypertonie,
  • Ödeme,
  • Glaukom,
  • Herzinsuffizienz
  • nephrot. Syndrom, …
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10
Q

Die Bowmannsche Kapsel wird im Nephron besonders stak durchblutet.

Wieviel l/min?

Wieviel Primärharn wird am Tag gebildet?

Wieviel Endharn?

A

Beide Nieren:

Durchblutung: 1 l/min

Primärharn: 120 l/d = GFR (Primärharn/Zeit)

Endharn: 1,2 l/d

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11
Q

Einteilung der Diuretika nach Wirkort und Wirkung

In welche Klassen kann man Diuretika einteilen?

A
  • Osmodiuretika
  • Carboanhydrase-Inhibitoren
  • Thiazide
  • Schleifendiuretika
  • K-sparende Diuretika
  • Aldosteron-Antagonisten
  • Vasopressin-Antagonisten
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12
Q

Thiazide

Wie entstanden?

A
  • Entwicklung aus Carboanhydrase-Inhibitoren
    1. Sulfonamid-Gruppe oder C=O in m-Position
    1. Elektronenziehender Substituent (Cl) in o-Position zur 1. SA-Gruppe
  • >à Sulfonyl-Typ / Carbonyl-Typ
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13
Q

Name?

Vertreter welcher Diuretikaklasse?

A

HCT (Hydrochrothiazid)

Thiazid

Derivate des HCT: Subsitution in Pos. 3

> Lipophilie beeinflusst Aktivität ↑

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14
Q

Name?

Vorläüfer?

Diuretikatyp?

A

Chlortalidon

Aus HCT (Spaltungsprodukt)

Thiazide

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15
Q

Was ist das Target von Thiazide?

A
  • Target: Na+/Cl- -Cotransporter im distalen Tubulus
  • Kompetitive Hemmung > Na+-Rücktransport wird gehemmt
  • Ausscheidung von Wasser, Na+, Cl- (K+, Mg2+)
    • zus. evtl. Carboanhydrase-Hemmung
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16
Q

Schleifendiuretika

Indikation?

A

Indikation:

  • Ödeme, Niereninsuffizienz,
  • Komb. mit K-spar. Diuretika

Hypertonie:

  • Komb. mit ß-Blocker, ACE-Inh.
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17
Q

Schleifendiuretika

Strukturverwandschaften mit?

A
  • Sulfonamide
  • Carbonsäure
  • Sulfonylharnstoff
  • Benzol oder Pyridin
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18
Q

Schleifendiuretika

Vertreter

Name?

A

Furosemid

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19
Q

Schleifendiuretika

Wirkungsweise?

A

Wirkort:

dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife

Na+/K+/2Cl- Cotransporter

> Hemmung der Rückresorption von Na und K (nicht erwünscht> oft daher in Kombination mit K-sparenden Diuretika)

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20
Q

Pharmakokinetik Diuretika

Worin utnerscheiden sich Thiazide von Schleifendiuretika unter pharmakokinetischen Aspekten?

A

Thiazide: low-ceiling

  • abflachende Dosis-Wirkungskurve, lange HWZ
  • langsames Anfluten,weitere Dosissteigerung erhöht diuretischen Effekt nicht

Schleifendiuretika: high-ceiling

  • schnelles Anfluten, kurze Wirkdauer
  • lineare Dosis-Wirkungskurve
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21
Q

Aldosteron-Antagonisten

Welches Substrat wird imitiiert?

Vertreter: Name?

Prodrug oder bereits Arzneistoff?

A

Aldesteron

Spironolacton

beides,

z.T. Einsatz als Prodrug von Canrenon

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22
Q

Aldesteron-Antagoniste

Vertreter: Name?

Prodrug?

Toxizität?

A

Canrenon

Wirkform von Spironolacton, (über Abspaltung von AcOH und H2S)

cancerogen:durch neu entstandene Doppelbindung kann epoxidiert werden

23
Q

Aldesteron-Antagonisten

Wirkungsweise?

A
  • Wirkort: spätdistaler Tubulus, Sammelrohr
  • Aldosteron = Resorption von Na, Sekretion von K (3000 x stärker als Hydrocortison)

>kompetitive Antagonisten

  • Target: Mineralocorticoid-Rezeptor (Ligand-aktivierter Transkriptionsfaktor, nukleärer Rezeptor)
24
Q

Ca-Antagonisten =L-Typ-Ca-Kanalblocker

Welche spannungsabhängigen Ca-Kanal-Typen gibt es?

Wie unterscheiden sie sich?

A
  • L = longlasting/large; Skelettmuskulatur; Herzmuskelzellen
  • T = transient/tiny; glatte Muskulatur von Gefäßen und Organen, ZNS
  • P/Q = Purkinje (GABAerge Zellen des Cerebellum); Cerebellum
  • R = residual/resistant (gegenüber den anderen Antagonisten); Cerebellum

Unterscheidungsmerkmal: Alpha1-Untereinheit:

>Porenbildend, Angriffsstellen für Antagonisten

25
Welcher Ca-Kanal-Typ ist für Antihypertonika relevant?
**L = longlasting/large**; Skelettmuskulatur; Herzmuskelzellen Hohes Schwellenpotential, langsame Inaktivierung Antagonisten: Dihydropyridine
26
Wie ist der prinzipielle Aufbau eines Calcium-Kanals?
* A: Aufbau des Kanals mit **Bindestellen** für Diltiazem, Nifedipin, Verapamil (=Antagonisten) **an alpha1-UE**: * 4 Domänen: Alpa1;alpha2,Beta und Gamma Untereinheit * B: Aufbau der aLPHA1-UE des L-Typ-Ca-Kanals: * 4 Domänen (I – IV) mit je 6 TM Helices (S1 – S6) * **S4-Segment: protonierte Lys- und Arg-Reste \> Spannungssensor**
27
Was passiert wenn ein Antagonist an einen Calcium.Kanal bindet?
* Bindung eines Antagonisten * \> Öffnungswahrscheinlichkeit wird reduziert * \>Abnahme des Ca-Einstroms * \> Relaxation der Gefäßmuskulatur * \>Vasodilatation, negativ-inotroper Effekt
28
Welche Klassen von L-Typ-Ca-Kanal-Antagonisten unterscheidet man?
* DHP: Dihydropyridine: L \>\> T-Blockade * vorwiegende Gefäßwirkung, Vasodilatatoren (Nifedipin et al.) * Nicht-DHP: * Phenylalkylamine (Verapamil, Gallopamil) * Benzothiazepin (Diltiazem)
29
Analytik Nachweis von Nifedipin Stabilität?
* Reduktion der Nitrogruppe zu prim. arom. Aminogruppe * Diazotierung * Zerstörung übersch. Nitrits mit Ammoniumsulfamat * Kopplung zum Azofarbstoff mit Bratton-Marshall-Reagenz (intensiv rot) * Stabilität: Licht- (insbes. \< 450 nm), Oxidation,- Temp.--empfindlich
30
Synthese von Dihydropyridine Name?
**Hantzsche DHP-Synthese** 1. Knoevenagel 2. Imin/Enaminbildung 3. Michael-Addition 2. Kondensation
31
Was bezeichnet man als soft drug?
Sog. soft drug (Antedrug) = schnelle und vorhersagbare Inaktivierung durch Metabolisierung nach gewünschtem Effekt
32
Vertreter Calcium-Antagonisten Name? Was zeichnet diesen Arzneistoff aus? Metabolismus?
Clevidipin: soft drug * Schnelle Hydrolyse der Acylal-Struktur und dadurch Inaktivierung * durch Esterasen zu: Buttersäure + HCHO + Clevidipin-Säure. * 5 – 15 min nach Infusion Kurz wirksamer Ca-Antagonist zur raschen Senkung des Blutdrucks bei OPs
33
Sartane-Angiotensin 1 Antagonisten (AT1-Antagonisten) Targets?
* AT1-Rezeptor (GPCR): Gefäße, Herz ZNS, Niere, Nebenniere Leber, Darm
34
Was passiert wenn Angiotensin 2 an AT1-Rezeptor bindet?
Herz: Koronakonstriktion Gefäße: Vasokonstriktion Niere: Na/H2O-Retention, Aldesteron-Freisetzung ZNS: Vasopressin-Freisetzung,Noradrenalinfreisetzung \>\>Blutdruckerhöhung Bei Blockade gegenteilige Mechanismen
35
AT1-Antagonist charakteristische Strukturmerkmale?
* Biphenylstruktur * Säure (Carbonsäure oder das Isoster Tetrazol)
36
Ca-Antagonisten Bindungsmodus?
37
Sartane Verunreingungen: Nitrosamine Warum sind diese gefährlich?
cancerogen enzymatische Hydroxylierung\>Abspaltung Formaldehyd\>Monoalkylnitrosamin (ULTIMATVES CANCEROGEN)\>reagiert mit DNA/RNA
38
Beta-Blocker Welche Beta Rezeptoren gibt es? Unterscheidungsmerkmal?
Unterscheidung durch Affinität zu Noradrenalin und Adrenalin Beta 1: cardial NA\>Adr Beta 2: bronchial Adr\>NA Beta: atypsich NA\>Adr
39
Beta-Blocker Indikation? (paar Bespiele genügen)
* Hypertonie * KHK * Herzinsuffizienz * Antiarrhythmika * Hyperthyreose * Migräneprophylaxe * Angstsyndrom (\> Missbrauch beim Prüfungsdoping…)
40
Betablocker Unterteilungsmerkmale?
* unselektiv vs. b1-selektiv (\>NW durch b2-Blockade: Bronchokonstriktion) * Lipophilie :Eliminierung renal (hydrophil) oder hepatisch (lipophil; cave: Leberinsuffizienz) * Antiarrhythmisch * intrinsische sympathomimetische Aktivität („ISA“) * zusätzliche a1-Blockade (\>vasodilatierend)
41
Betablocker chemische Struktur?
chemische Struktur: Arylethanolamine, Aryloxyaminopropanole
42
Betablocker Wie kommt die Beta1-Selektivität zustande?
* Etherbrücke steigert Affinität zum Rezeptor (aber ist nicht essentiell) * OH-Gruppe in Seitenkette:s-Enantiomer * R1:raumfüllende Alkylgruppen * R2:Elektronenakzeptoren * para-Substituent für Beta1-Selektivität
43
Was ist ein Konglomerat?
* Racemat: enantiomorphe Kristalle = Konglomerat * in einem Kristall liegt jeweils nur ein Enantiomer vor * Schmelzpunkt der 1:1 Mischung ist tiefer * \>dh Trennung eines racemischen Gemisches ist über Kristallisation mgl (sehr selten!)
44
Betablocker Metabolisierung am Beispiel von Propranolol?
Metabolisierung: vollst. Resorption, hoher first-pass \>N-Desalkylierung, Napthyloxyessig / milchsäure, 4(5,7)-OH-Propranolol (CYP2D6, aktiv) \>(R) wird eher metabolisiert \> Anreicherung von (S) * Hydroxylierung an Aromaten * Konjugation mit Glucoronsäure bzw auch Schwefelsäure * N-Desalkylierungen
45
Vasodilatatoren: NO-Prodrugs Ist NO auch als Arzneistoff zugelassen? Wirkweise?
NO als Arzneistoff, INOmax®: bei Neugeborenen mit Lungenunreife, bei Herz-OPs aktiviert Guanylylcyclase \>cGMP nimmt zu ­ \> Vasodilatation
46
NO-Biosynthese aus Arginin Wo wird überall NO synthetisiert?
* Endothelzellen (Innenseite) der Blutgefäße \>endotheliale NO-Synthase : * Relaxation glatter Muskulatur \> Vasodilatation * Macrophagen\> induzierte NOS: * cytotoxisch, Schutz vor Bakterien,(aber auch Blutdruckabfall bei sept. Schock) * ZNS\> neuronale NOS\>Neurotransmitter * Mitochondrien \> m(t)NOS : * Modulator der Proliferation, Apoptose, Regulation O2-Verbrauch
47
NO-Biosynthese Reaktionsgleichung?
Arg + 3/2 (NADPH + H+) + 2 O2 \> 2 H2O + Citrullin + NO + 3/2 NADP+ 5 Elektronen Oxidation, (weitere nötige Cofaktoren:NADPH;FAD,FMN,Häm,O2)
48
NO Wie wirkt NO genau? (Pathway?)
NO \> Aktivierung der cytosol. (soluble) Guanylatcyclase:durch Bindung von NO an Fe(II)Häm der sGC \>Umwandlung von GTP zu cGMP \>intrazell. cGMP ↑ Effektorproteine: Proteinkinasen, Ionenkanäle, PDEs (Phosphodiesterasen) \>Regulation des Signals durch PDE-5, da hohe Konz. an cGMP \>Abbau von cGMP
49
NO Welche Targets ergeben sich aus dem Pathway?
* 1)Expression der NO-Synthase: * Glucocorticoide hemmen transkriptionsfördernde Eigenschaften des NF-kb \> antientzündlich * 2) NO-Synthase-Aktivität: * Hemmstoffe (Strukturanaloga von Arg) bei sept. Schock (N-Me-Arg) * 3) NO-Wirkung: * NO-Prodrugs, * PDE-5-Hemmstoffe verhindern Abbau von cGMP
50
NO-Prodrugs Indikation? Strukturelement? Unterschiede der Prodrugs?
* Indikation: KHK = koronare Herzkrankheit, Angina pectoris * \>Ökonomisierung der Herzarbeit, Verbesserung der Sauerstoffversorgung * meist Ester der Salpetersäure * einzige Unterscheide: Wirkdauer * Lange Wirkdauer zur Prävention * schnelle Wirkdauer bei zb. akuten Ischämischen Anfall
51
Wie werden NO-Prodrugs aktiviert und NO freigesetzt?
* über die mitochondriale Aldehyddehydrogenase 2 (ALD 2) * Reaktivierung des Enzyms durch Dithiole (Liponsäure) Dehydrogenase: Oxidation: Aldehyd +NAD+\>NADH+Carbonsäure Esterase: Hydrolyse Ester zu Alkohol und Carbonsäure Reduktase: Reduktion von zb: Glyceroltriinitrat Hydrolyse zu 1,2-Glyceroldinitrat \> Reduktion Nitrat zu Nitrtit
52
Wodurch entsteht die Nitrat-Toleranz?
* durch verminderte Aktivität der ALDH-2 * \>NO-abh. neg. feed-back, * Grund: oxidativer Stress (ROS) hemmt ALDH-2, (geringer bei PETN, da geringere Bildung von ROS)
53
NO-Prodrugs Wie werden die Medikament verabreicht? warum?
Produrgs: hohe Lipophilie * \>Resorption über Haut und Schleimhaut, * hoher first-pass \> orale Bioverfügbarkeit gering (1%) Deswegen Verabreichung:sublingual (unter der Zunge), bukkal (in die Backentasche) (40% Bioverfügbarkeit)
54
NO-Prodrugs Metabolismus?
Metabolismus: Glutathion-S-Transferase, Teil des Enzyms: Glutathion-Nitrat-Reduktase Reduktion Nitrit zu NO

Spezielle Aspekte 2 (75 decks)

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