Vortrag Gruppe 17:Phosphine Oxides from a Medicinal Chemist's Perspective: Physicochemical and in Vitro Parameters Relevant for Drug Discovery

Question 1

Beschreiben Sie stichpunktartig, welche Eigenschaften Phosphinoxide zu einer wertvollen funktionellen Gruppe in der PharmMedChem machen.

Answer 1

• Chemische und metabolische Stabilität erhöht
• LogD erniedrigt
• Hohe Löslichkeit, allerdings schlechte Permeabilität
• Dipolmoment, H-Brücken
• Ungeladene Spezies
• Es gibt 3 Bindungsmöglichkeiten zur Derivatisierung: kann gut an Taschen angepasst werden

Question 2

Wie könnte die erhöhte metabolische Stabilität von Phosphinoxiden, z.B. im Vergleich zu Carbonylverbindungen oder Alkoholen erklärt werden?

Answer 2

• Alkohole und Carbonsäuren sind RedOx empfindlich
• Alkohole lassen sich leichter oxidieren
• Phosphonat hoch oxidiert (RedOx-stabil)

Question 3

Geben Sie eine mögliche Erklärung für die beobachtete hohe Polarität von Phosphinoxiden auf Basis ihrer Lewis-Struktur an.

Answer 3

• Die Ionen-Form lässt sich durch z.B. NMR und EPR (Elektronenspinresonanz) nachweisen.

Question 4

Durch welche Transformationen sind Phosphinoxide synthetisch zugänglich? Geben Sie hierzu entsprechende Reaktionsschemata an.

Answer 4

Question 5

In welchem Syntheseschritt fungieren Phosphonate als wichtige Edukte (Name der Reaktion)?

Answer 5

HWE: Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion

Question 6

Welche typischen Warheads lassen sich darüber darstellen?

Answer 6

• Weitere Warheads, die sich über die HWE synthetisieren lassen:
  
  • z.B. Aldehyde,
  • Vinylsulfone,
  • Nitroalkene,
  • α/β – ungesättigte Verbindungen,
  • 4-Oxoenoate
  • und allgemein elektronenziehende Verbindungen

Question 7

Formulieren Sie die entsprechende (allgemeinen) Inhibitionsmechanismen und geben Sie die Art der Inhibition an.

Answer 7

Michael- Addition

Question 8

Wie heißt diese Stoffklasse?

Answer 8

Phosphinoxid

Question 9

Wie heißt diese Stoffklasse?

Answer 9

Phosphinat

Question 10

Wie heißt diese Stoffklasse?

Answer 10

Phosphonat

Question 11

Wie heißt diese Stoffklasse?

Answer 11

Phosphoamid

Question 12

Verteter der Stoffklassen

Zu welcher Stoffklasse gehört der Arzneistoff?

Indikation?

Answer 12

Phophonat

• Adefovir dipivoxil
• Reverser Transkriptase-Inhibitor
• Behandlung chronischer Hepatitis

Question 13

Verteter der Stoffklassen

Zu welcher Stoffklasse gehört der Arzneistoff?

Indikation?

Answer 13

Fospropofol: Phophate

Anästhetikum

Question 14

Verteter der Stoffklassen

Zu welcher Stoffklasse gehört der Arzneistoff?

Indikation?

Answer 14

Phosphinat

• Fosinopril
• ACE Inhibitor
• Behandlung arterielle Hypertonie und Herzinsuffizienz

Question 15

Verteter der Stoffklassen

Zu welcher Stoffklasse gehört der Arzneistoff?

Indikation?

Answer 15

Phospoamid

• Remdesivir
• Wirkstoff gegen Ebola, mögliches Corona-Medikament

Question 16

Verteter der Stoffklassen

Zu welcher Stoffklasse gehört der Arzneistoff?

Indikation?

Answer 16

cyclisches Phosphoamid

• Cyclophosphamid
• Wird in der Krebstherapie eingesetzt

Question 17

Verteter der Stoffklassen

Zu welcher Stoffklasse gehört der Arzneistoff?

Indikation?

Answer 17

• Erstes zugelassenes Phosphinoxid
• Brigatinib
• Tyrosinkinaseinhibitor; gegen nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome

Question 24

Verteter der Stoffklassen

Zu welcher Stoffklasse gehört der Arzneistoff?

Indikation?

Answer 24

• Imatinib: Tyrosinkinasinhibitor
• Wird eingesetzt gegen Chronische myeloische Leukämie (CML) und Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
• 98%ige Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung
• Biologische Halbwertszeit 18 h
• Hauptsächlich an Plasmaproteine gebunden (Albumin; α1 Glycoprotein)
• Abbau durch Cytochrom P450, CYP3A5 und CYP3A4