Vorlesung 6: Antidiabetika II Flashcards
Was sind die beiden Inkretine?
- Glucoseabhängiges Insulinotropes Peptid (GIP)
- Glucagon Like Peptid 1 (GLP-1), (Hauptmitspieler)
Inkretin Effekt
(Def.)
Inkretin-Effekt: Bei gleichen Blutzuckerspiegeln wird durch intravenöse Injektion von Glukose eine deutlich geringere Ausschüttung von Insulin beobachtet als bei einer oralen Glukosezuführung.
-> Die Konzentration von Glukose im Blut erklärt daher nicht allein die Menge der Insulinausschüttung der Bauchspeicheldrüse.
Wie kommt er zur Ausschüttung von Inkretinen?
Kohlenhydratinduzierte Signalübertragung im Darm führt zu mehr Inkretinfreisetzung.
-> Insulinsekretion steigt
Bei welchem Krankheitsbild tritt ein abgeschwächter Inkretineffekt auf?
Diabetes Typ II
Wie ist die Kinetik von Inkretinen (GLP-1)?
Schneller Abbau der Inkretine (GLP-1) durch Dipeptidyl-Peptidase IV
Wie wirkt das Glucagon Like Peptid 1 (GLP-1)
Worauf wirkt es?
Was bewirkt es?
Wirkt auf GLP-1-Rezeptor (Ist ein GPCR) in Beta-Zelle
- > Bei der Bindung von GLP-1 kommt es zu einer Signalkaskade
- > Ausschüttung von Ca2+
- > Exozytose und Insulinfreisetzung
GLP-1 hat eine kurze Halbwertszeit
-> Es werden Inkretinmimetika eingesetzt
Welche zwei Strategien können hier verfolgt werden?
Bei Liraglutid: Eine Fettsäure wurde eingeführt -> Ermöglicht die Bindung an Albumin -> Langsame Freisetzung über längeren Zeitraum
Bei Exenatide/Lixisenatid: Veränderung der Proteinschnittstelle für DPP IV
-> Langsamer Abbau
Wie wirken sich Inkretinmimetika aus auf:
- Insulinsekretion
- Glukagonsekretion
- Gewicht
- Hypoglykämie
- Sättigungsgefühl
- Insulinsekretion steigt
- Glukagonsekretion gehemmt
- Gewicht sinkt
- Hypoglykämie entsteht nicht
- Sättigungsgefühl steigt
Inkretinmimetika sind Polypeptidketten
-> Zu welchen Problemen kann die Zufuhr von Inkretinen führen?
Was ist der Vorteil bei Liraglutid?
Abhängig von dem Prozentsatz an fremden Aminosäuren kann es zu Antikörperbildung/Allergischen Reaktionen gegen den Arzneistoff kommen.
Bei Liraglutid sind nur zwei Aminosäuren fremd. -> Geringe Wahrscheinlichkeit für Antikörperbildung/Allergische Reaktion
Semaglutid
Welchen Effekt hat der eingesetzte Arzneistoff?
Welche Modifikationen wurden durchgeführt und welchen Effekt haben diese?
Welche Halbwertszeit besitzt der Arzneistoff deshalb?
Ist ein GLP-1-Agonist -> Führt zu Insulin Ausschüttung
- Aminosäuresubstitution an Position 8
- > Alanin gegen Alpha-Aminobuttersäure ausgetauscht
- > Schutz gegen Abbau durch DDP-IV
- Spacer und C18-Di-Fettsäurekette an Position 26 (Lysin)
- > Ermöglicht die Bindung an Albumin
- Aminosäuresubstitution an Position 34
- > Lysin durch Arginin ausgetauscht, damit die Fettsäure hier nicht an eine Aminosäure binden kann
Warum wird oral appliziertes Semaglutid mit SNAC kombiniert?
Verbessert die Resorption von Semaglutid
Was bewirken Gliptine?
Wie wirken sie sich aus auf:
- Insulinsekretion
- Glucagonsekretion
- Insulinsensitivität
- Magenentleerung
- Sättigung
- Hungergefühl
Hemmen DPP-4
- Insulinsekretion +
- Glucagonsekretion -
- Insulinsensitivität +
- Magenentleerung -
- Sättigung +
- Hungergefühl -
Sitagliptin
Wie wirkt der abgebildete Arzneistoff?
Kompetitiver Inhibitor von DPP-4
Cyanopyrrolidine
Wie wirken die abgebildeten Arzneistoffe?
Welche funktionelle Gruppe ist hier wichtig?
Kovalent, reversible Inhibition von DPP-4
Cyanopyrrolidin Ring
Cyanopyrrolidine
Was ist die Funktion des großen voluminösen Seitenrests?
Vermeide die Bildung eines Diketopiperazin die durch intramolekularen Ringschluss entstehen.
Was ist ein Eutomer?
Eutomer ist das hinsichtlich einer gewünschten pharmakologischen Wirkung aktivere Enantiomer eines chiralen Wirkstoffs
Sitagliptin
Mit welchen Aminosäuren wechselwirkt der Wirkstoff in der Bindetasche?
H-B-B mit Glutaminsäure und Tyrosin
Saxagliptin
Mit welchen Aminosäuren wechselwirkt Saxagliptin in der Bindetasche?
Erkläre wieso dieser Inhibitor kompetitiv reversibel ist
H-B-B mit Glutaminsäure und Tyrosin
DPP ist einer Serin Peptidase
- > Serin kann nukleophil am Kohlenstoff des Nitrils angreifen
- > Iminoester ist Intermediat
- > Ist reversibel und es kommt zur Rückspaltung des Intermediats
- > Längere Verweilzeit des Liganden am Target
Galegin
Von welchem Arzneistoff ist dies der Naturstoff?
Welche funktionelle Gruppe ist hier von Bedeutung?
Metformin
Guanidin Struktur
Was sind Probleme bei Metformin Einnahme?
Kann es Hypoglykämie verursachen?
Nierenerkrankungen, können in seltenen Fällen zu Laktatazidosen führen
Keine Hypoglykämie verursacht
Metformin
Wie ist die Struktur?
Wie ist der pKa-Wert?
-> Biguanid
pKa = 11,5
Metformin
An welchem N-Atom wird vorwiegend protoniert und warum?
+I-Effekt der Methylgruppen!
Wie vermittelt Metformin seine physiologische Wirkung?
- Metformin wird mittels Kationen Transporter durch GI-Membran transportiert
- In Mitochondrien eingeschleust
- In Elektronentransportkette eingelagert
- Wirkt auf Komplex I der Atmungskette
- > ATP Synthese inhibiert
- > AMP Spiegel steigt -> Hemmt Gluconeogenese - Hoher AMP Spiegel aktiviert AMP abhängige Kinase (AMPK)
- AMPK hemmt Gluconeogenese
Methformin
Welche Effekte hat es auf:
- Gluconeogenese
- Fettsäuresynthese
- Beta-Oxidation
- Glykolyse
AMPK und AMP hemmt Gluconeogenese
Fettsäuresynthese reduziert
Beta-Oxidation gesteigert
Glykolyse gesteigert
Warum ist der Einsatz von Metformin beim Diabetiker günstig?
Hemmt Gluconeogenese die beim Diabetiker erhöht ist
Wie lässt sich eine mögliche Laktatazidose bei der Verwendung von Metformin erklären?
Glykolyse läuft vermehrt ab
- > Viel Pyruvat
- > Entweder Umsetzung zu Acetyl-CoA und dann Citratzyklus (oder Fettsäuresynthese, aber die ist hier ebenfalls gehemmt)
- > Zu viel Pyruvat
- > Pyruvat reagiert zu Laktat
- > Laktatazidose
Wo hemmt Metformin die Gluconeogenese?
Hemmt die Gluconeogenese in der Leber
Metformin
Wie wirkt es sich aus auf:
Glykämie
Insulin
Infarkt
VLDL
Plasmaglyzerid
Euglykämie (Regelt Glucose)
Weniger Glucose im Blut heißt weniger Insulin benötigt um dies zu entfernen
Dient als Infarktprophylaxe
VLDL gesenkt
Plasmatriglyzeride gesenkt
Gliflozine
Welche zwei SGLT Kanäle existieren?
Wo befinden sie sich jeweils?
Welche Aufgabe erfüllen sie dort?
- SGLT1 und SGLT2
- SGLT1 befindet sich hauptsächlich im Dünndarm
SGLT2 befindet sich in der Niere
- SGLT1 dient der Glucose Absorption aus dem Darm
SGLT2 dient der Glucose Reabsorption in der Niere
Wie wirken Gliflozine?
Hemmen die tubuläre Rückresorption aus der Niere durch SGLT-2-Blockade
- > Nierenschwelle sinkt (unbeeinflusst: 180mg/dl)
- > Glucosurie
(Sodium dependent glucose transporter)
Warum kommt es bei der Verwendung von Gliflozinen häufiger zu Harnwegsinfektionen?
Nierenschwelle ist gesenkt
- > Mehr Glucose ausgeschieden
- > Dient als Energiegrundlage für Bakterien
Phlorizin
Welche Wirkung hat der gezeigte Stoff?
Wo kommt dieser Stoff in der Natur vor?
SGLT-2-Blockade
-> Glucose Ausscheidung über Harn
Kommt in Rinde von Birnen, Apfel, Kirsche und anderen Obstbäumen vor
Canagliflozin
Welchen Effekt hat der eingesetzte Arzneistoff?
Worin unterscheidet sich dieser Stoff von Phlorizin, von dem es sich ableitet?
Selektiver SGLT-2-Inhibitor
-> Vermehrte Ausscheidung von Glucose über Urin
Der Rest, der an Glucose befestigt ist, ist im Gegensatz zu Phlorizin lipophiler
Die Verbindung der Glucose and den Rest erfolgt nicht mehr über eine Etherbindung, sondern über eine C-C-Bindung -> Stabiler
Dapagliflozin
Welchen Effekt hat der eingesetzte Arzneistoff?
Selektiver SGLT-2-Hemmer
-> Mehr Glucose über Harn ausgeschieden
Empagliflozin
Welchen Effekt hat der eingesetzte Arzneistoff?
Hemmt selektiv den Natrium-Glucose-Cotransporter SGLT2
In welchem Bereich der Niere findet die Glucose Rückresorption statt?
Im proximalen Tubulus
Ertugliflozin
Dieser Arzneistoff wird heute eingesetzt
Welche Wirkung hat er?
Was ist an der Verbindung gegenüber ähnlichen Arzneimitteln besonders?
Hemmt selektiv den Natrium-Glucose-Cotransporter SGLT2
Überbrücktes Acetal -> Bessere Stabilität
Ertugliflozin Pidolat
Was ist der Sinn der zum Wirkstoff dazugegebenen Verbindung?
Verbessert die Resorption des Arzneistoffs
Welche weitere positiven Funktionen haben SGLT2-Hemmer?
- Nierenschützende Funktion
- > Verlangsamen das Fortschreiten der CKD
- Empaglifozon reduziert das kardiovaskuläre Risiko
Glitazone
Was ist ihre Funktion?
Was ist das Target?
Sollen Insulinresistenz bei Diabetiker Typ II verbessern
Target sind die PPARGamma Rezeptoren im Adipozyten -> Glitazone sind die Agonisten davon
Glitazone
Wie nennt man Glitazone wegen ihrer Funktion noch?
-> Verbessern Insulin Resistenz -> Insulin-Sensitizer
Was sind Folgen der verbesserten Insulinresistenz durch Glitazone? (UAWs)
Ödembildung
Gewichtszunahme
Herzinsuffizienz
Pioglitazon
Von was ist es der Agonist?
Was sind die normalen Liganden dieses Targets?
Was kann man deshalb über den Wirkstoff sagen?
-> Welche Eigenschaften machen ihn für seine Funktion nützlich?
Agonist von PPARGamma
Normalerweise sind die Liganden freie Fettsäuren
In blau: Polare Kopfgruppe
In schwarz: Lipophiler Teil (Wie bei freier Fettsäure)
Wofür steht die Abkürzung PPARGamma?
PPARGamma: Peroxisomen-Proliferator-Aktivierter Rezeptor
Rosiglitazon
Welche Wirkung hat der abgebildete Arzneistoff?
Welche funktionelle Gruppe ist für diese Wirkung verantwortlich?
Welche Struktur wird damit nachgeahmt?
Agonist von PPARGamma
Verbesserte Insulinresistenz
Thiazolidindion-Struktur:
Interagiert mit der gleichen Ligandbindungsdomäne wie -COOH der Fettsäuren als endogene Liganden am PPARGamma-Rezeptor
-> Thiazolidindion-Struktur ist Ersatz für Carboxylgruppe
Wie wirkt Glitazon am PPRPGamma Rezeptor?
Glitazon dockt als Agonist an PPRPGamma Rezeptor an
- > PPRPGamma Rezeptor heterodimerisiert mit Transkriptionsfaktor Retinoid-X-Rezeptor (RXR)
- > Dockt an Response Elemente auf der DNA an
- > Aktiviert Gene
Glitazon aktiviert als Agonist an PPRPGamma Rezeptor und folgende Bindung an die DNA Gene. Was wird bewirkt?
- Fettsäureoxidation gesteigert
- > Weniger freie Fettsäuren
- Vermehrte Fettspeicherung
- Senke Freisetzung von TNFa
- Mehr GLUT4 Transporter gebildet -> Insulinresistenz vermindert
alpha-Glucosidase-Inhibitoren
Wie wirken sie?
Wie bezeichnet man den Wirkstoff (Acarbose) wegen seinem Aussehen?
Hemmen die alpha-Glucosidase
- > Diese ist normalerweise für die Spaltung von Kohlenhydraten aus der Nahrung verantwortlich
- > Durch Hemmung wird keine Glukose freigesetzt
Als Pseudotetrasaccharid bezeichnet
Wo befindet sich die alpha-Glucosidase im Körper?
Wie nennt man den pharmakologisch wichtigen Teil der Acarbose?
Welche Eigenschaften hat der Stickstoff?
An den Bürstensaumzellen im Dünndarm
Cyclitol
Stickstoff hat pKa von 5,1
Liegt als protonierter Stickstoff vor (Ammonium-Ion)
Miglitol
Welche Wirkung hat der abgebildete Arzneistoff?
alpha-Glucosidase-Inhibitor
- > Verhindert Glucose Freisetzung aus aufgenommenen Kohlenhydraten
- > Weniger Glucose Aufnahme
Voglibose
Welche Wirkung hat der abgebildete Arzneistoff?
alpha-Glucosidase-Inhibitor
- > Verhindert Glucose Freisetzung aus aufgenommenen Kohlenhydraten
- > Weniger Glucose Aufnahme
