Vorlesung 6: Antidiabetika II Flashcards
Was sind die beiden Inkretine?
- Glucoseabhängiges Insulinotropes Peptid (GIP)
- Glucagon Like Peptid 1 (GLP-1), (Hauptmitspieler)
Inkretin Effekt
(Def.)
Inkretin-Effekt: Bei gleichen Blutzuckerspiegeln wird durch intravenöse Injektion von Glukose eine deutlich geringere Ausschüttung von Insulin beobachtet als bei einer oralen Glukosezuführung.
-> Die Konzentration von Glukose im Blut erklärt daher nicht allein die Menge der Insulinausschüttung der Bauchspeicheldrüse.
Wie kommt er zur Ausschüttung von Inkretinen?
Kohlenhydratinduzierte Signalübertragung im Darm führt zu mehr Inkretinfreisetzung.
-> Insulinsekretion steigt
Bei welchem Krankheitsbild tritt ein abgeschwächter Inkretineffekt auf?
Diabetes Typ II
Wie ist die Kinetik von Inkretinen (GLP-1)?
Schneller Abbau der Inkretine (GLP-1) durch Dipeptidyl-Peptidase IV
Wie wirkt das Glucagon Like Peptid 1 (GLP-1)
Worauf wirkt es?
Was bewirkt es?
Wirkt auf GLP-1-Rezeptor (Ist ein GPCR) in Beta-Zelle
- > Bei der Bindung von GLP-1 kommt es zu einer Signalkaskade
- > Ausschüttung von Ca2+
- > Exozytose und Insulinfreisetzung
GLP-1 hat eine kurze Halbwertszeit
-> Es werden Inkretinmimetika eingesetzt
Welche zwei Strategien können hier verfolgt werden?
Bei Liraglutid: Eine Fettsäure wurde eingeführt -> Ermöglicht die Bindung an Albumin -> Langsame Freisetzung über längeren Zeitraum
Bei Exenatide/Lixisenatid: Veränderung der Proteinschnittstelle für DPP IV
-> Langsamer Abbau
Wie wirken sich Inkretinmimetika aus auf:
- Insulinsekretion
- Glukagonsekretion
- Gewicht
- Hypoglykämie
- Sättigungsgefühl
- Insulinsekretion steigt
- Glukagonsekretion gehemmt
- Gewicht sinkt
- Hypoglykämie entsteht nicht
- Sättigungsgefühl steigt
Inkretinmimetika sind Polypeptidketten
-> Zu welchen Problemen kann die Zufuhr von Inkretinen führen?
Was ist der Vorteil bei Liraglutid?
Abhängig von dem Prozentsatz an fremden Aminosäuren kann es zu Antikörperbildung/Allergischen Reaktionen gegen den Arzneistoff kommen.
Bei Liraglutid sind nur zwei Aminosäuren fremd. -> Geringe Wahrscheinlichkeit für Antikörperbildung/Allergische Reaktion
Semaglutid
Welchen Effekt hat der eingesetzte Arzneistoff?
Welche Modifikationen wurden durchgeführt und welchen Effekt haben diese?
Welche Halbwertszeit besitzt der Arzneistoff deshalb?
Ist ein GLP-1-Agonist -> Führt zu Insulin Ausschüttung
- Aminosäuresubstitution an Position 8
- > Alanin gegen Alpha-Aminobuttersäure ausgetauscht
- > Schutz gegen Abbau durch DDP-IV
- Spacer und C18-Di-Fettsäurekette an Position 26 (Lysin)
- > Ermöglicht die Bindung an Albumin
- Aminosäuresubstitution an Position 34
- > Lysin durch Arginin ausgetauscht, damit die Fettsäure hier nicht an eine Aminosäure binden kann
Warum wird oral appliziertes Semaglutid mit SNAC kombiniert?
Verbessert die Resorption von Semaglutid
Was bewirken Gliptine?
Wie wirken sie sich aus auf:
- Insulinsekretion
- Glucagonsekretion
- Insulinsensitivität
- Magenentleerung
- Sättigung
- Hungergefühl
Hemmen DPP-4
- Insulinsekretion +
- Glucagonsekretion -
- Insulinsensitivität +
- Magenentleerung -
- Sättigung +
- Hungergefühl -
Sitagliptin
Wie wirkt der abgebildete Arzneistoff?
Kompetitiver Inhibitor von DPP-4
Cyanopyrrolidine
Wie wirken die abgebildeten Arzneistoffe?
Welche funktionelle Gruppe ist hier wichtig?
Kovalent, reversible Inhibition von DPP-4
Cyanopyrrolidin Ring
Cyanopyrrolidine
Was ist die Funktion des großen voluminösen Seitenrests?
Vermeide die Bildung eines Diketopiperazin die durch intramolekularen Ringschluss entstehen.
Was ist ein Eutomer?
Eutomer ist das hinsichtlich einer gewünschten pharmakologischen Wirkung aktivere Enantiomer eines chiralen Wirkstoffs
Sitagliptin
Mit welchen Aminosäuren wechselwirkt der Wirkstoff in der Bindetasche?
H-B-B mit Glutaminsäure und Tyrosin
Saxagliptin
Mit welchen Aminosäuren wechselwirkt Saxagliptin in der Bindetasche?
Erkläre wieso dieser Inhibitor kompetitiv reversibel ist
H-B-B mit Glutaminsäure und Tyrosin
DPP ist einer Serin Peptidase
- > Serin kann nukleophil am Kohlenstoff des Nitrils angreifen
- > Iminoester ist Intermediat
- > Ist reversibel und es kommt zur Rückspaltung des Intermediats
- > Längere Verweilzeit des Liganden am Target
Galegin
Von welchem Arzneistoff ist dies der Naturstoff?
Welche funktionelle Gruppe ist hier von Bedeutung?
Metformin
Guanidin Struktur
Was sind Probleme bei Metformin Einnahme?
Kann es Hypoglykämie verursachen?
Nierenerkrankungen, können in seltenen Fällen zu Laktatazidosen führen
Keine Hypoglykämie verursacht