Grundlagen: Thermodynamik/Kinetik Flashcards
Was ist “Molekulare Erkennung”?
Wie findet ein Arzneistoff sein Target?
Was versteht man unter “Corpora non agunt nisi fixata”?
Oberflächen-Eigenschaften von Rezeptor und Ligand müssen zusammen passen.
Was kann man über den Transition State sagen?
Der Übergangszustand einer enzymatischen Reaktion bindet fester an das Enzym als das Substrat oder das Produkt
Was beschreibt der Induced Fit?
Konformationsänderung eines Rezeptors bei Annäherung eines Liganden
Die Flexibilität muss bei der Protein-Ligand-Wechselwirkung berücksichtigt werden.
Welche Protein-Konformation wird vorzugsweise gebunden?
Liganden binden an die energetisch günstigste Konformation von Proteinen (Unter Berücksichtigung der Flexibilität)
Gibbs Helmholtz Gleichung
ΔG = ΔH - TΔS
Thermodynamische Beiträge
Wie ist der Ablauf der Ligand Rezeptor Bindungsausbildung?
Welcher Vorgang hiervon ist energetisch ungünstig?
- Ligand diffundiert and Rezeptor heran
- Wassermoleküle werden aus Bindetasche herausgedrängt
- Ligand kann in Bindetasche eindiffundieren
- > Verdrängung des Wassers benötigt Energie
Was ist die Triebkraft der hydrophoben Wechselwirkungen?
Entropie
Von was hängt der KD-Wert ab?
Elektrostatisches Passen
Sterisches Passen
Wodurch kommen bei der Protein-Ligand Wechselwirkungen die Enthalpische Beiträge?
H-B-B
Metall-Komplexierung (Z.B. Zink Ion)
Salzbrücke
Hydrophobe WW
Wodurch kommen bei der Protein-Ligand Wechselwirkungen die Entropische Beiträge?
Solvatation
Konformationen und Freiheitsgrade
Hydrophobe WW
Was ist die Entropiestrafe?
Durch Bindung eines Liganden
-> frei drehbare Bindungen eingefroren
pro Bindung 3-6 kJ/mol
Welche drei Formen der Entropie sind bei der Entropiestrafe wichtig?
- Rotationsentropie
- Translationsentropie
- Konformationsentropie
Wie kann man die Entropiestrafe umgehen?
Optimierung des Entropieterms durch:
- Rigidisierung (“Einfrieren” der aktiven Konformation)
- > Kein Verlust an Konformationsentropie
- Einbau größerer hydrophober Bereiche ins Molekül
Mit welcher Gleichung kann der hydrophobe Bereich zwischen Molekülen beschrieben werden?
Welche Kraft wirkt bei großem Abstand?
Welche Kraft wirkt bei geringem Abstand?
Lennard-Jones-Potential
Großer Abstand: Anziehung durch induzierten Dipol
Geringer Abstand: Abstoßung durch Coulomb Kräfte
Wasserstoffbrücken
In welchem Abstand wirken H-B-B?
In welchem Winkel wirken H-B-B?
In welcher Größenordnung ist der energetische Beitrag durch eine H-B-B?
d = 2,5 - 3,2 Ångström
Winkel = 130 - 180°
1 - 5 kcal/mol
Warum ist das Lösungsmittel bei polaren Protein-Ligand-WW wichtig?
Es bestimmt ob die H-Bindung zur Affinität beiträgt oder nicht.
-> Wenn komplett solvatisiert dann kein Beitrag
Wasserstoffbrücken
Welchen Effekt haben Vergrabene („buried“) polare Gruppen?
Wie viel % der vergrabenen NH- oder C=O-Gruppen im Peptidrückgrat
bilden keine H-Brücken?
Beeinflussen die Protein-Ligand-WW negativ
Nur 2% von vergrabenen NH- oder C=O-Gruppen im Peptidrückgrat bilden keine H-Brücken
Donepezil
An welches Target bindet der gezeigte Ligand?
Welche zwei Wechselwirkungen kann man hier erkennen? (1 und 3)
Gegen was wird das Medikament eingesetzt?
pi-WW von Donepezil in der Bindetasche der Acetylcholin-Esterase
Wechselwirkung 3: Tertiäres Amin -> Protoniert -> Nitreniumion macht WW mit Pi-System von Phenylalanin
Wechselwirkung 1: Pi-Pi Interaktion
Indikation: Alzheimer
Wie ist der Zusammenhang zwischen freier Bindungsenthalpie ΔG und KD?
ΔG = -RT ln (KD) = ΔH - TΔS
Wie ist die Beziehung zwischen Inhibitionskonstante Ki und freier Bindungsenthalpie?
ΔG = -RT In Ki
Wie wird Ki berechnet?
Was sagt der IC50 - Wert aus?
Was ist der Unterschied zum Ki-Wert
Bezeichnet die Ligandkonzentration, bei der die Aktivität des Proteins auf
die Hälfte abgesunken ist.
Im Gegensatz zum Ki-Wert von der Enzymkonzentration /
Substratkonzentration abhängig!
Wie ist der Zusammenhang zwischen Ki und der Bindungsstärke?
Umso kleiner Ki desto größer ist die Bindungsstärke
