Vortrag Gruppe 16: Integrating the impact of lipophilicity on potency and pharmacokinetik parameters enables the use of diverse chemical space during small molecule drug optimization Flashcards

1
Q

Wie lässt sich der logP-Wert experimentell bestimmen?

A
  • Substanz in nichtionisierter Form (pH bei der Messung dementsprechend eingestellt)
  • Analyse der Fließgleichgewichte über Bestimmung der Geschwindigkeitskonstanten des Substanztransports aus wässriger Phase in Lipidphase und umgekehrte Richtung; Dreiphasensystem Wassern/n-Octanol/Wasser
  • Zugabe der Substanz in eine der beiden Wasserphasen → Ermittlung der Zeitabhängigkeit der Substanzkonzentrationen in verschiedenen Phasen
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2
Q

Was ist der logP-Wert?

A
  • Verteilungskoeffizient P → Verteilung einer Substanz zwischen Phasen unterschiedlicher Lipophilie
  • Modellsystem für Gleichgewichtssysteme: Wasser- und n-Octanolphase; nichtionisierte Form der zu testenden Substanz
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3
Q

Warum wählt man n-Octanol zur Bestimmung des logP-Werts?

A
  • Wahl des n-Octanol aus theoretischen und praktischen Gründen:
    • lange aliphatische Kette und Hydroxygruppe, die sowohl H-Brückendonor als auch Akzeptor ist → Ähnlichkeit in Struktur zu Membranlipide
    • Vorteil für quantitative Bestimmung von Verteilungskoeffizienten: Durchlässigkeit für UV-Strahlung über extrem weiten Bereich
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4
Q

Wie lässt sich der logP-Wert abschätzen?

A
  • durch QSAR (Quantitative Struktur-Aktivitäts/Wirkungs-Beziehungen)
  • Berechnung der Lipophilie mittels Lipophilieparameter 𝛱 : 𝜋 = 𝑙𝑜𝑔𝑃𝑅−𝑋 − 𝑙𝑜𝑔𝑃𝑅−𝐻
  • R-X und R-H stehen dabei für die, mit der Gruppe X substituierte, und die entsprechend unsubstituierte Verbindung. Bekannt muss sein: Lipophilie des Grundgerüsts und Π-Werte der Substanzen
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5
Q

Was versteht man unter QSAR (Quantitative Struktur-Aktivitäts/Wirkungs-Beziehungen)?

A
  • Durch Zusammenhänge der chemischen Struktur mit der biologischen Wirkung, Beschreibung über mathematische Modelle
  • (zu untersuchende Substanzen sollten aus einer chemisch einheitlichen Serie stammen und müssen am gleichen Target angreifen).
  • Annahme: Unterschiede in den physikochemischen Eigenschaften der Substanzen sind für relative Stärke ihrer Wechselwirkungen mit einem biologischen Makromolekül verantwortlich.
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6
Q

Welche logP-Werte werden im Hinblick auf das Drug Design angestrebt?

A
  • Absorption eines Wirkstoff besser, je höher die Lipophilie ist (abgesehen von Verbindungen, die über einen aktiven Transport aufgenommen werden).
  • Für gute Bioverfügbarkeit darf Lipophilie nicht zu hoch sein
  • Ausscheidungsweg von Lipophilie stark abhängig. stark lipophil = schnelle Metabolisierung (toxikologisch bedenklicher), weniger lipophil = eventuelle Konjugation mit noch polareren Gruppen,schnellere Elimination
  • Lipophile Reste an einem Wirkstoff/ Lipophilie ermöglichen die Anlagerungen/Verankerung an einer Membran in der Nähe des Targets
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7
Q

Warum strebt man eine hohe Lipophilie an?

A
  • Absorption eines Wirkstoff besser, je höher die Lipophilie ist (abgesehen von Verbindungen, die über einen aktiven Transport aufgenommen werden).
  • Einschränkung: Löslichkeit in wässriger Lösung nimmt ab bei steigender Lipophilie.
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8
Q

Welchen Einfluss hat die Lipophilie auf die Absorption und auf die Bioverfügbarkeit?

A

sehr hohe Lipohpilie bedeutet gute Absorption jedoch

  • Verwechslungsgefahr: Absorption und Bioverfügbarkeit.
    • Bsp.: sehr lipophile Substanz größer 500-600 kDa wird gut absorbiert, aber direkt biliär eliminiert, ist also schlecht bioverfügbar trotz guter Absorption
  • Für gute Bioverfügbarkeit darf Lipophilie nicht zu hoch sein
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9
Q

Wie beeinflusst die Lipophilie den Ausscheidungsweg?

A
  • Ausscheidungsweg von Lipophilie stark abhängig
  • stark lipophil = schnelle Metabolisierung aber meistens toxikologisch bedenklicher
  • weniger lipophil = eventuelle Konjugation mit noch polareren Gruppen und dadurch schnellere Elimination (zum Beispiel über die Niere)
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10
Q

Welches Risiko ergibt sich durch den Metabolismus lipophiler Substanzen?

A
  • Lipophile Substanzen unterliegen oft einem oxidativen Metabolismus
  • Möglichkeit des Auftretens intermediärer toxischer Zwischenprodukte
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11
Q

Welche Rolle haben lipophile Reste beim Andocken an das Target?

A
  • Lipophile Reste an einem Wirkstoff/ Lipophilie ermöglichen die Anlagerungen/Verankerung an einer Membran in der Nähe des gewünschten Orts der Wechselwirkung (Ionenenkanal, Rezeptoren o.ä.)
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12
Q

Was ist der fu Wert`?

A
  • fu steht für die ungebundene Fraktion des Arzneistoffes im Plasma, das heißt für die Konzentration an ungebundenem Wirkstoff in Bezug auf seine Gesamtkonzentration
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13
Q

Wie lässt sich der 𝐟𝐮-Wert experimentell bestimmen?

A
  • Bestimmung in vitro bei physiologischem pH-Wert und Temperatur
  • über Dialyseverfahren, Ultrafiltration, Gelfiltration oder auch Ultrazentrifugation.
  • Bestimmung der Konzentration an freiem Wirkstoff der im Gleichgewicht mit dem Arzneistoff-Protein-Komplex steht.
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14
Q

Durch welche Maßnahmen während der Arzneistoffentwicklung kann die Halbwertszeit moduliert werden und welche Parameter werden dadurch beeinflusst?

A
  • Halbwertszeit ist proportional zum Verhältnis von VSS,U zu CLU→ Veränderungen der Plasmaproteinbindung verändern im Allgemeinen nicht die Halbwertszeit.
  • Modulierung der Halbwertszeit durch strukturelle Veränderung des Arzneistoffs.
  • Verringerung der Halbwertszeit über:
    • Anbau von leicht konjugierbaren Gruppen (z.B.: Hydroxyl- Amino-, Carboxylgruppen)
    • Sollbruchstellen (z.B.: Ester- Amidbindungen),
    • oxidierbaren Gruppen, die nach Metabolisierung zu nicht toxischen, leicht ausscheidbaren Metaboliten führen (z.B.: Methylgruppen).
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15
Q

Welche Eliminierungsmechanismen verhindern eine lange Halbwertszeit bei stark lipophilen Arzneistoffen?

A
  • Fluch als auch Segen: Hohe Lipophilie erhöht das Maß an Bindung im Körper und resultiert in einem höheren Drug Depot
  • Ausscheidung lipohiler Substanzen meist biliär.
    →Unterliegen häufig einem oxidativen Metabolismus
  • Viele xenobiotische Eliminierungsmechanismen weisen lipophile aktive Zentren auf
    → schnellere Eliminierung aufgrund der verstärkten Verteilung von lipophilem Substrat
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16
Q

Welche andere Faktoren können neben der Lipophilie die VSS,U erhöhen?

A
  • Mit abnehmender fU steigt VSS,u
  • Gewebe-zu-Plasma-Wirkstoffgradienten über Mechanismen wie aktiver Transport, pH-Gradienten (z.B. Lysosomen) und Wirkstoffbindung (z.B. Fett)
17
Q

Was ist Vss,u?

A
  • ungebundenes Verteilungsvolumen (Arzneistoff der nicht an Plasmaprotein gebunden ist)
  • Wert zur Abschätzung des Drug Depots
  • Abschätzung des theoretischen notwendigen Volumens für die Gesamtmenge des Wirkstoffes im Körper
  • wenn dieses Volumen gleiche Konzentration wie der ungebundene Wirkstoff im Plasma
    • >steigt mit zunehmender Lipophilie und entsprechend zunehmender Plasma-Eiweißbindung → geringere ungebundene Konzentration im Plasma
18
Q

Welche Nachteile können durch die Kompensation der verringerten ungebundenen Exposition des Arzneistoffs durch eine erhöhte Potenz resultieren?

A
  • Risiko zu Off target-Hits steigen mit zunehmender Lipophilie
  • Hochlipophile Verbindungen weisen normalerweise eine hohe CLU (unbound Clearance) auf
    • Grund: Solvatationseffekte erhöhen WW mit lipophilen aktiven Zentren von xenobiotischen Eliminierungssenzymen/-transportern
19
Q

Was ist der Unterschied zwisch Vss,u und Vss?

A
  • Vss: Totales Verteilungsvolumen ( Verhältnis Wirkstoff im Plasma zu Wirkstoff im Gewebe)
  • Vss.u: ungebundenes Verteilungsvolumen (Wirkstoff der nicht an Plasmaprotein gebunden ist)
  • Die Bindung einer Substanz an Plasmaproteine beeinflusst das Verteilungsvolumen
  • VSS,U ist im Allgemeinen stärker abhängig von der Gesamtbindung im Gewebe
  • VSS ist eher abhängig vom Maß der Plasma-Eiweißbindung
20
Q

Welche Nachteile können durch die Kompensation der verringerten ungebundenen Exposition des Arzneistoffs durch eine erhöhte Potenz resultieren?

A
  • Risiko zu Off target-Hits steigen mit zunehmender Lipophilie
  • hochlipophile Verbindungen weisen normalerweise eine hohe CLU (unbound Clearance) auf
  • Grund: Solvatationseffekte erhöhen WW mit lipophilen aktiven Zentren von xenobiotischen Eliminierungssenzymen/-transportern