Vortrag Gruppe 16: Integrating the impact of lipophilicity on potency and pharmacokinetik parameters enables the use of diverse chemical space during small molecule drug optimization Flashcards
1
Q
Wie lässt sich der logP-Wert experimentell bestimmen?
A
- Substanz in nichtionisierter Form (pH bei der Messung dementsprechend eingestellt)
- Analyse der Fließgleichgewichte über Bestimmung der Geschwindigkeitskonstanten des Substanztransports aus wässriger Phase in Lipidphase und umgekehrte Richtung; Dreiphasensystem Wassern/n-Octanol/Wasser
- Zugabe der Substanz in eine der beiden Wasserphasen → Ermittlung der Zeitabhängigkeit der Substanzkonzentrationen in verschiedenen Phasen
2
Q
Was ist der logP-Wert?
A
- Verteilungskoeffizient P → Verteilung einer Substanz zwischen Phasen unterschiedlicher Lipophilie
- Modellsystem für Gleichgewichtssysteme: Wasser- und n-Octanolphase; nichtionisierte Form der zu testenden Substanz
3
Q
Warum wählt man n-Octanol zur Bestimmung des logP-Werts?
A
- Wahl des n-Octanol aus theoretischen und praktischen Gründen:
- lange aliphatische Kette und Hydroxygruppe, die sowohl H-Brückendonor als auch Akzeptor ist → Ähnlichkeit in Struktur zu Membranlipide
- Vorteil für quantitative Bestimmung von Verteilungskoeffizienten: Durchlässigkeit für UV-Strahlung über extrem weiten Bereich
4
Q
Wie lässt sich der logP-Wert abschätzen?
A
- durch QSAR (Quantitative Struktur-Aktivitäts/Wirkungs-Beziehungen)
- Berechnung der Lipophilie mittels Lipophilieparameter 𝛱 : 𝜋 = 𝑙𝑜𝑔𝑃𝑅−𝑋 − 𝑙𝑜𝑔𝑃𝑅−𝐻
- R-X und R-H stehen dabei für die, mit der Gruppe X substituierte, und die entsprechend unsubstituierte Verbindung. Bekannt muss sein: Lipophilie des Grundgerüsts und Π-Werte der Substanzen
5
Q
Was versteht man unter QSAR (Quantitative Struktur-Aktivitäts/Wirkungs-Beziehungen)?
A
- Durch Zusammenhänge der chemischen Struktur mit der biologischen Wirkung, Beschreibung über mathematische Modelle
- (zu untersuchende Substanzen sollten aus einer chemisch einheitlichen Serie stammen und müssen am gleichen Target angreifen).
- Annahme: Unterschiede in den physikochemischen Eigenschaften der Substanzen sind für relative Stärke ihrer Wechselwirkungen mit einem biologischen Makromolekül verantwortlich.
6
Q
Welche logP-Werte werden im Hinblick auf das Drug Design angestrebt?
A
- Absorption eines Wirkstoff besser, je höher die Lipophilie ist (abgesehen von Verbindungen, die über einen aktiven Transport aufgenommen werden).
- Für gute Bioverfügbarkeit darf Lipophilie nicht zu hoch sein
- Ausscheidungsweg von Lipophilie stark abhängig. stark lipophil = schnelle Metabolisierung (toxikologisch bedenklicher), weniger lipophil = eventuelle Konjugation mit noch polareren Gruppen,schnellere Elimination
- Lipophile Reste an einem Wirkstoff/ Lipophilie ermöglichen die Anlagerungen/Verankerung an einer Membran in der Nähe des Targets
7
Q
Warum strebt man eine hohe Lipophilie an?
A
- Absorption eines Wirkstoff besser, je höher die Lipophilie ist (abgesehen von Verbindungen, die über einen aktiven Transport aufgenommen werden).
- Einschränkung: Löslichkeit in wässriger Lösung nimmt ab bei steigender Lipophilie.
8
Q
Welchen Einfluss hat die Lipophilie auf die Absorption und auf die Bioverfügbarkeit?
A
sehr hohe Lipohpilie bedeutet gute Absorption jedoch
- Verwechslungsgefahr: Absorption und Bioverfügbarkeit.
- Bsp.: sehr lipophile Substanz größer 500-600 kDa wird gut absorbiert, aber direkt biliär eliminiert, ist also schlecht bioverfügbar trotz guter Absorption
- Für gute Bioverfügbarkeit darf Lipophilie nicht zu hoch sein
9
Q
Wie beeinflusst die Lipophilie den Ausscheidungsweg?
A
- Ausscheidungsweg von Lipophilie stark abhängig
- stark lipophil = schnelle Metabolisierung aber meistens toxikologisch bedenklicher
- weniger lipophil = eventuelle Konjugation mit noch polareren Gruppen und dadurch schnellere Elimination (zum Beispiel über die Niere)
10
Q
Welches Risiko ergibt sich durch den Metabolismus lipophiler Substanzen?
A
- Lipophile Substanzen unterliegen oft einem oxidativen Metabolismus
- Möglichkeit des Auftretens intermediärer toxischer Zwischenprodukte
11
Q
Welche Rolle haben lipophile Reste beim Andocken an das Target?
A
- Lipophile Reste an einem Wirkstoff/ Lipophilie ermöglichen die Anlagerungen/Verankerung an einer Membran in der Nähe des gewünschten Orts der Wechselwirkung (Ionenenkanal, Rezeptoren o.ä.)
12
Q
Was ist der fu Wert`?
A
- fu steht für die ungebundene Fraktion des Arzneistoffes im Plasma, das heißt für die Konzentration an ungebundenem Wirkstoff in Bezug auf seine Gesamtkonzentration
13
Q
Wie lässt sich der 𝐟𝐮-Wert experimentell bestimmen?
A
- Bestimmung in vitro bei physiologischem pH-Wert und Temperatur
- über Dialyseverfahren, Ultrafiltration, Gelfiltration oder auch Ultrazentrifugation.
- Bestimmung der Konzentration an freiem Wirkstoff der im Gleichgewicht mit dem Arzneistoff-Protein-Komplex steht.
14
Q
Durch welche Maßnahmen während der Arzneistoffentwicklung kann die Halbwertszeit moduliert werden und welche Parameter werden dadurch beeinflusst?
A
- Halbwertszeit ist proportional zum Verhältnis von VSS,U zu CLU→ Veränderungen der Plasmaproteinbindung verändern im Allgemeinen nicht die Halbwertszeit.
- Modulierung der Halbwertszeit durch strukturelle Veränderung des Arzneistoffs.
- Verringerung der Halbwertszeit über:
- Anbau von leicht konjugierbaren Gruppen (z.B.: Hydroxyl- Amino-, Carboxylgruppen)
- Sollbruchstellen (z.B.: Ester- Amidbindungen),
- oxidierbaren Gruppen, die nach Metabolisierung zu nicht toxischen, leicht ausscheidbaren Metaboliten führen (z.B.: Methylgruppen).
15
Q
Welche Eliminierungsmechanismen verhindern eine lange Halbwertszeit bei stark lipophilen Arzneistoffen?
A
- Fluch als auch Segen: Hohe Lipophilie erhöht das Maß an Bindung im Körper und resultiert in einem höheren Drug Depot
- Ausscheidung lipohiler Substanzen meist biliär.
→Unterliegen häufig einem oxidativen Metabolismus - Viele xenobiotische Eliminierungsmechanismen weisen lipophile aktive Zentren auf
→ schnellere Eliminierung aufgrund der verstärkten Verteilung von lipophilem Substrat
16
Q
Welche andere Faktoren können neben der Lipophilie die VSS,U erhöhen?
A
- Mit abnehmender fU steigt VSS,u
- Gewebe-zu-Plasma-Wirkstoffgradienten über Mechanismen wie aktiver Transport, pH-Gradienten (z.B. Lysosomen) und Wirkstoffbindung (z.B. Fett)
17
Q
Was ist Vss,u?
A
- ungebundenes Verteilungsvolumen (Arzneistoff der nicht an Plasmaprotein gebunden ist)
- Wert zur Abschätzung des Drug Depots
- Abschätzung des theoretischen notwendigen Volumens für die Gesamtmenge des Wirkstoffes im Körper
- wenn dieses Volumen gleiche Konzentration wie der ungebundene Wirkstoff im Plasma
- >steigt mit zunehmender Lipophilie und entsprechend zunehmender Plasma-Eiweißbindung → geringere ungebundene Konzentration im Plasma
18
Q
Welche Nachteile können durch die Kompensation der verringerten ungebundenen Exposition des Arzneistoffs durch eine erhöhte Potenz resultieren?
A
- Risiko zu Off target-Hits steigen mit zunehmender Lipophilie
- Hochlipophile Verbindungen weisen normalerweise eine hohe CLU (unbound Clearance) auf
- Grund: Solvatationseffekte erhöhen WW mit lipophilen aktiven Zentren von xenobiotischen Eliminierungssenzymen/-transportern
19
Q
Was ist der Unterschied zwisch Vss,u und Vss?
A
- Vss: Totales Verteilungsvolumen ( Verhältnis Wirkstoff im Plasma zu Wirkstoff im Gewebe)
- Vss.u: ungebundenes Verteilungsvolumen (Wirkstoff der nicht an Plasmaprotein gebunden ist)
- Die Bindung einer Substanz an Plasmaproteine beeinflusst das Verteilungsvolumen
- VSS,U ist im Allgemeinen stärker abhängig von der Gesamtbindung im Gewebe
- VSS ist eher abhängig vom Maß der Plasma-Eiweißbindung
20
Q
Welche Nachteile können durch die Kompensation der verringerten ungebundenen Exposition des Arzneistoffs durch eine erhöhte Potenz resultieren?
A
- Risiko zu Off target-Hits steigen mit zunehmender Lipophilie
- hochlipophile Verbindungen weisen normalerweise eine hohe CLU (unbound Clearance) auf
- Grund: Solvatationseffekte erhöhen WW mit lipophilen aktiven Zentren von xenobiotischen Eliminierungssenzymen/-transportern
