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Spezielle Aspekte 2 > Vorlesung 11: CADD 3 (Computer Aided Drud Design) > Flashcards

Vorlesung 11: CADD 3 (Computer Aided Drud Design) Flashcards

1
Q

(L)ADME(T)

Wofür steht diese Abkürzung?

A
  • Liberation (Freisetzung)
  • Absorption
  • Distribution (Verteilung)
  • Metabolismus
  • Exkretion
  • Toxizität
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2
Q

Was kann man durch ADME Vorhersagen? Welche Eigenschfaten eines Arzneistoffs leiten sich daraus ab?

A
  • Verteilungsvolumen + Clearance>Halbwertszeit (wie oft dosieren)
  • Clearance + Absorption> orale Bioverfügbarkeit (wieviel dosieren)
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3
Q

Übersicht ADME

A
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4
Q

Absorption

Welche Arten gibt?

A

passive Diffusion

  • transzellulär:durch die Zelle
  • parazellulär:zwischen den Zellen

aktive Diffusion

  • Transporterproteine
  • Effluxpumpen

endocytotische Aufnahmen

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5
Q

passive Diffusion

Welche Eigenschaften muss ein Molekül haben um die Membran passieren zu können?

A
  • Stark abhängig von Lipophilie,
  • Größe
  • H-Donor/Akzeptor-Eigenschaften
  • Selten: aktiver Transport, zb Zucker
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6
Q

Metabolismus

Was ist der first-pass-effect?

A

Umwandlung eines Arzneistoffs in der ersten Leberpassage

>Reduzierung der Drug-Konzentration bevor Eintritt in Blutzirkulation

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7
Q

Cyp-Enzyme

Cytochrome P450s

Was sind das?

Wirkung?

A
  • große Familie der Monooxygenasen

RH + O2 + 2H > ROH + H2O

  • Wirkstoffe können durch “cytochrome P450s/CYPs” oxidiert werden
  • cytochrome P450s können inhibitiert oder induziert werden

>Arzneistoff-Wechselwirkungen

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8
Q

Probleme beim Modellieren von Cytochrome P450s?

A
  • Kristallstruktur bekannt?
  • Viele Isoenzyme
  • Sehr flexible Bindetasche (!) (Proteindynamik)
  • Substrate > nicht nur Bindung, sondern auch Reaktion
  • – Aktivatoren > Mechanismus?
    How to model?
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9
Q

Transporter

Beispiele?

A
  • P-gp (Glycoprotein): ATP-binding cassette (ABC) transporter
    • multiple-drug resistance (MDR) problematisch bei Chemotherapie
    • Aktiver Transport durch Blut-Hirn-Schranke
      (und andere Membranen)
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10
Q

Transporter

Aufbau?

A
  • Transporter sind üblicherweise Membrangebunden
  • Rekombinante Expression schwierig
    – Kristallisation schwierig (bislang größtenteils
    erfolglos)
  • deswegen Liganden-basierte Methoden (LBDD)
    – Pharmacophor modelling / (Q)SAR
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11
Q

Data Modelling

Def.?

Zutaten?

Berühmtestes Bespiel?

A
  • Model biological effect with use of descriptors and statistical methods

Zutaten:

– Datensatz (Trainingsset+Testset)
– Deskriptoren
– Statistische Methoden

Bsp: Lipinskis Rule of 5

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12
Q

Lipinskis Rule of 5

A

Schlechte Bioverfügbarkeit (A), wenn:
– H-bond donors > 5
– MW > 500
– LogP > 5
– H-bond acceptors > 10
– Ausnahme: Substrate von Transportern

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13
Q

Guideline for Lipohilie

Ab welchen logD:

  • gute Löslichkeit aber zu geringe Absorption,
  • goldene Mitte,
  • gute Permeabiliät aber zu niedrige Absorption
  • und ab wann zu geringe Absoprption weil zu geringe Löslichkeit?
A
  • Log D7.4 <1 : Good solubility but low absorption and brain penetration
  • 1 < Log D7.4 >3: Ideal range. Metabolism minimised, owing to low binding to metabolic enzymes
  • 3 < Log D7.4 >5:Good permeability but absorption is lower, owing to lower solubility. Metabolism is increased, owing to increased binding to metabolic enzymes
  • Log D7.4 >5: Low absorption and bioavailability owing to low solubility. Metabolic clearance is high because of high affinity for metabolic enzymes. Vd and half-life are high because compounds partition into and stay in tissues
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14
Q

Wofür steht logP?

A

partition coefficient (P), ratio of concentrations of a compound in a mixture of two immiscible solvents at equilibrium.

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15
Q

Wofür steht ClogP?

Wie kommt man zu diesem Wert?

A

Calculated logP, ONE method to calculate logP, proprietary software

Berechnung: fragment method > molecule is broken down into fragments, rule based

Lipinskis Rule of 5 bezieht sich auf diesen Wert

Die Messwerte für die einzelnen Fragmente sind tabellarisch hinterlegt

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16
Q

Extend Rule of 5

PSA-Polar Surface Area eines Moleküls:

Def.?

cut-off Wert?

Was sind SMILES?

A

– Sum of surface areas belonging to polar atoms

  • cut-off: 140 A°2

SMILES: Deskriptoren mit fixer Länge, praktisch CODE mit dem man die Moleküle in das Programm eingeben kann

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17
Q

Wie berechnet man die PSA?

A
  1. von gewünchten Molekül 3D Struktur erstellen
  2. Oberfläche komplett berechnen anhand der Van-der-waals- Radien
  3. welcher Bereich ist polar?
  4. POLARE Oberfläche berechnen
18
Q

Wofür brauchen wir die PSA?

Nachteil?

Alternative?

A

Good correlation with experimental transport data
• prediction of intestinal absorption,
•Bespiel: Caco-2 monolayers penetration
• blood-brain barrier crossing (< 70 Å2)

Nachteil: Berechnung ist sehr langsam

Schnellere neuere Methode:TPSA (topological polar surface area)

19
Q

TPSA-topological polar surface area

Wie wird die TPSA berechnet?

A

Zerlegung in Fragmente, jedes Teilfragment hat einen PSA Term, Aufsummieren

20
Q

hERG acitvity

was ist hERG?

was bewirkt er?

A

human Ether-à-go-go-Related Gene, Untereinheit eines K-Ionenkanals am Herzen

wenn aktiv Arrhythmien in Form einer QT_Zeit-Verlängerung

21
Q

Wie vermeide ich die hERG-Aktivierung durch Arzneistoff?

A
  • historisch: Pharmakophormodell (3 Aromaten mit basischen N, sehr ungenau :( )
  • QSAR
  • vor gar nicht allzulanger Zeit Entdeckung der Kristallstruktur des Kanals
  • homology model
22
Q

chemical Space

was ist das?

A

Chemical Space: All compounds that can (theoretically) be synthesized
• 1018-10200 compounds (MW < 500 Da)

>>Jedes Projekt der Hitfindung fällt und steht mit der Qualität der Library.

23
Q

warum sind chemical libraries so wichtig?

A
  • HTS: screen as many chemical compounds as possible
    > Outcome: low hit rate and/or compounds that could not be optimized
  • Mit Library Vermeidung unerwünschte Effekte und bestimmte fkt. Gruppen:

– Reactive compounds > unspecific covalent modifications of the protein target
– Hydrophobic compounds > unspecific binding
– Toxic groups or groups with problematic pharmacokinetic properties form key interactions with protein target > cannot be replaced without compromising affinity

24
Q

Wie kann eine Inhibition durch Agrregation entstehen?

A
  • Hydrophobic compounds can form aggregates when a critical concentration is
    exceeded
  • Aggregate nehmen Enzyme “In Beschlag”: über 10 000 Enzymmoleküle pro Aggregat

>>Sinken der effizienten Enzymkonzentration

>>Vortäuschen einer Inhibition

25
Q

Welche Gruppen sind unerwünscht?

A
  • Nitrogruppen (Gibt leider kein Bioisoster)
  • PAINS (Pan Assay Interference Compounds- siehe Bioassays)

(Gründe:

  • metal chelation,
  • chemical aggregation,
  • redox activity,
  • compound fluorescence,
  • cysteine oxidation or promiscuous binding)
26
Q

Unterschied zwischen Chemicals und Drugs

Was sind Chemicals?

A

Everything that can be synthesised or used as
starting materials

27
Q

Was machen Drugs aus?

A
  • Not toxic > avoid functional groups that are known to be problematic
  • Often oral absorption required
    • “Lipinski’s rule of five” as guideline
    • No very acidic or basic groups
  • ADME Eigenschaften (Stichwort hERG, CYP)
  • “Look like drugs”, Ähnlichkeit in Strultur und Eigenschaften mit anderen Arzneistoffen >extract privileged scaffolds
  • biologische Aktivität
28
Q

Was machen Lead-likes Aus im Vergleich zu Drug-likes?

A
  • Weniger komplex
  • hydrophiler
  • kleiner
  • aber auch keine reaktiven Gruppen
    • “rule of four” (400 MW, 4HBD, clogP <4) (oder
    niedriger) (diese Regeln sind nicht in Stein gemeißelt)

>>Man fängt in HTS-Library mit Leak-Likes an und optimiert diese

29
Q

Coverage:Undersampling

Was ist damit gemeint?

A
  • theoretisch exponentieller Anstieg Anzahl der mgl Hits mit zunehmenden MW
  • jedoch in reality: dieses Modell nur für kleine Moleküle zutreffend,
  • für größere Moleküle abflachen der Kurve

>wenn mehr Hits gefunden werden sollen dann entweder

A) GRÖßERE Library oder

B) Screening Methode für kleine Moleküle : Needle Screening

30
Q

Needle Screening

Konzept?

A

Abbildung

  • A (HTS): relativ großes Molekül, passt evtl nicht in Bindetasche weil unpassende Seitenkette (mit guter Substruktur)
  • B (Needle Screening): kleinere Substrukturen suchen [=Needles] die Subpockets adressieren
    • trotzdem keine unwanted groups etc enthalten!!
  • heißt heute nicht mehr needles, inzwischen Fragments
31
Q

Strategie Needle screening

A
  1. In silico screening (Virtuelles Screening) von besonders kleinen Molekülen (“needles”)
  2. Robuster (und sehr sensitiver) Assay [kleine Moleküle haben weniger Mglkeiten zur Interaktion)
  3. Validierung mit biophysikalischer Testmethode
  4. 3D-Struktur angeleitete Optimierung
32
Q

Fragment-like

Was für Vor- und Nachteile?

A

Vorteil: wenige Moleküle, aber dennoch gute “coverage of chemical space”
– 3k bis 10k compounds > higher hit rates
• “Good fit” in aktiver Bindetasche; Optimierung mit strukturbasierten Methoden erfolgversprechend

Nachteil: aufgrund der Größe geringere Affinität

Biophysikalische Methoden um Bindung zu identifizieren
>low throughput

33
Q

Fragment like

Eigenschaften?

A
  • rule of three (analog zur rule of 4):
    • MW bis 300 DA
    • logP<3
    • weniger H-Brücken Donoren und Akzepktoren als für lead-like
  • Kleiner „chemical space”: Ca. 14 Mio compounds mit bis zu 11 C,N,O und S
  • Bessere “coverage”
34
Q

Welche 3 Strategien gibt es um aus einem Fragment Liganden zu machen?

A
  • Fragment growing
  • Fragment linking
  • Fragment merging (wenn Teilstrukturen überlappen müssen diese verschmelzen)
35
Q

Was ist die Ligand efficiency?

Optimaler Wert?

A
  • Startpunkt Fragment: absoluter Kd noch relativ hoch, aber effektive Interaktionen
  • Bindungsenergie pro „heavy atom“ (alles außer H)
  • LE = (ΔG)/N

Kd = 10 nM (-10.99 kcal mol−1) MW < 500 Da ≙ 38 heavy atoms
• LE = (ΔG)/N= 0.29 kcal mol−1 (druglike)
• Annahme: LE während Optimierung konstant
Daher: Fragment/Lead Hit mit LE von 0.29 kcal mol−1

36
Q

Focusing libraries, me too compunds

Konzept?

A
  1. Publikationen, Patente, in-house knowledge, Informationen über Kinase-Inhibitoren sammeln
  2. Scaffolds extrahieren (z.B. Interaktionen mit Hinge)
  3. Suche von Molekülen, welche entsprechende Scaffolds enthalten

nicht große innovation, stark an dem orientiert was bereits bekannt ist

37
Q

Split- & Pool-Synthesen

Prinzip?

A

Festphasenreaktionen

  1. Startstruktur,die an Festphase gekoppelt ist
  2. Reaktionen in verschiedenen Reaktionsgefäßen mit versch. weiteren Edukten
  3. Produkte werden geppolt (=zusammengeführt)
  4. neue Auffteilung, sodass ein Gemisch entsteht,
  5. weitere Rkt, usw.

2-stufige Rkt: A*B*C=Produkte

38
Q

DEL-Libraries

DNA-Encoded Libraries

Synthese?

Besonderheit?

A
  • DNA-tag+ Building Block>Hybrid
  • Dann im Sinne von split and pool Aufteilung
    • weiterer building block> charakteristisch für diesen building block wird die DNA erweitert durch Ligation
  • (evtl nochmal poolen ,3. reaktion, neuer dna-tag, wieder splitten,…)

Am ende alles in einen (!) Eppi=DEL-Library

DNA-Tag als ZIP-Code (Erkennungsmarker)

39
Q

Affinity based screening

was ist damit gemeint?

A
  • Targetmolekül wird mit Library inkubiert
  • >alles was nicht bindet wird weggewaschen/oder durch Affinitätschromatographie aufgereinigt

an target gebundene Liganden werden gecreent (HTS)

40
Q

DEL

Pros?

A

Pro:

  • Größe der DEL
  • Günstig
  • Screening („1 well“)
  • wiederverwendbar
  • Höhere Hitraten?
41
Q

DEL

Contras?

A

Contras:

  • DNA-kompatible Synthese (pH, wässrig)
  • Theoretische Zahl an cpds. nicht gleich wirkliche cpds. (kleine R > große R)
  • Ggf. „zu viele“ Hits > Analyse
  • Assaykompatibilität+Robustheit für Validierung
  • „off-DNA“ Synthese für Validierung
  • DELs sind „tief“ aber nicht „weit“

Spezielle Aspekte 2 (75 decks)

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