Vorlesung 7: Analgetika (Opium->Morphin) Flashcards
Welche zwei Inhaltsstoffe befinden sich in Vicodin?
Hydrocodon + Paracetamol
Woraus werden Opium-Alkaloide gewonnen?
opos = Saft
Aus unreifen Früchten des Schlafmohns gewonnene, an der Luft getrocknete Milchsaft -> Enthält über 20 verschiedene Alkaloide
Wie wurde Opium früher genannt?
Wofür wurde es verwendet (Medizin/Konsumiert)?
Wurde als Laudanum bezeichnet (16 Jhdt.)
Einsatz als Sedativum, Behandlung von Diarrhoe, aber auch Epilepsie, Asthma, Koliken etc.
-> Auch konsumiert als Rauchopium (Chandu) -> Opiumkriege England/Frankreich vs China in 1840 und 1860
Was sind Alkaloide?
Alkaloide = Stickstoffhaltige, niedermolekulare, sekundäre Naturstoffe mit häufig ausgeprägter pharmakologischer Wirkung und unmittelbar auf den Säugerorganismus Einfluss nehmendem Wirkmechanismus.
Wirken meist Alkalisch.
Was sind Beispiele für Alkaloide?
Morphin, Coffein, Strychnin, Cocain
Was ist der Unterschied zwischen primären und sekundären Naturstoffen?
- Primäre Naturstoffe: Verbindungen die in allen Organismen gefunden werden (Proteine, Kohlenhydrate, Lipide und Nukleotide etc.)
- Sekundäre Naturstoffe: Verbindungen die nur in bestimmten Organismengruppen oder in wenigen Arten gefunden werden.
Wie wird aus dem Opiumsaft das Morphin gewonnen?
- Wässriger Opiumauszug + Calciumchlorid-Lösung
- Meconsaures Calcium abgetrennt
- Eindampfen -> Morphin und Codein als Hydrochloride abgeschieden
- Hydrochloride wieder in Lösung bringen und dann mit Ammoniak ausfällen
Was erhält man durch die Acylierung von Morphin?
Wie und warum hat es diese entsprechende Wirkung?
Gibt es noch weitere acylierte Verbindungen bei denen die selbe Idee verfolgt wurde?
Diacetylmorphin = Diamorphin = Heroin
Durch Acylierung wird Lipophilie verändert -> Bessere ZNS Gängigkeit (Noch besser als Morphin)
Weitere acylierte Verbindungen: Acetylsalicylsäure und auch Paracetamol
-> Beide veränderte Lipophilie
Wie sieht die Struktur von Morphin aus?
Wie kann die räumliche Struktur beschrieben werden?
Beachte die T-förmige Gestalt
Zeige die vereinfachte Morphin Struktur
-> Welche Konformationen haben die beiden Sechsringe?
Ein Ring ist in Sesselkonformation, der andere Ring ist in Wannenform
Wie wird Morphin zum größten Teil metabolisiert?
Über Glucoronidierung
Wie ist der pKa Wert des Amins und wie der, der phenolischen OH-Gruppe?
- > Wie liegt Morphin also bei physiologischen pH-Wert vor?
- > Wie wird Morphin dementsprechend pharmazeutisch eingesetzt?
Tertiäres Amin (H+): pKa = 8
Phenolisches OH: 9,4
Morphin ist unter Salzbildung gut löslich -> Liegt bei pH = 7,4 hauptsächlich als C17H19O3NH+ vor
(S/B-Gleichgewicht: nach Henderson-Hasselbalch: mit pKa=8 und pH=7.4 -> ~80% in der Säure-Form vorliegend)
-> Als Morphinhydrochlorid, (Morphin)2sulfat eingesetzt
Zeige die saure Umlagerung von Morpin zu Apomorphin
Was ist die treibende Kraft der sauren Umlagerung von Morphin?
Treibende Kraft: Tendenz des Ringes C zur Aromatisierung
Apomorphin
Wie wird es gebildet?
Welcher Stoff wird nachgeahmt?
Wofür wird es eingesetzt?
Bildung aus Morphin durch saure Umlagerung unter Erhitzen
Ist ein Dopamin-Agonist
Brechmittel (Emetikum), Gegen Parkinson, (Behandlung erektiler Dysfuntion)
Die saure Umlagerung von Morphin führt zur Bildung von Apomorphin
Wie kann diese Reaktion zum Nachweis von Morphin eingesetzt werden?
Morphin -> Apomorphin
+Oxidationsmittel: Bildung von mesomeriestabilisierten, farbigen o-
Chinonen aus Apomorphin
An welchen Rezeptoren wirkt Morphin?
Was ist die zentrale Wirkung von Morphin?
Agonist an Opioid-Rezeptoren
Analgesie (Beeinflussung der Schmerzwahrnehmung und Schmerzreaktion)
Euphorie
Miosis (Verkleinern der Pupille)
Phenolische OH Gruppe (3 OH): Methylierung, Ethylierung, Acetylierung
-> Welche Auswirkungen hat dies?
Alkoholische OH Gruppe (6 OH): Methylierung, Ethylierung, Acetylierung
-> Welche Auswirkungen hat dies?
Phenolische OH Gruppe (3 OH): Methylierung, Ethylierung, Acetylierung:
Rezeptoraffinität und analgetische Aktivität gesenkt
Alkoholische OH Gruppe (6 OH): Methylierung, Ethylierung, Acetylierung
Geringere Polarität, bessere ZNS Verfügbarkeit
Wie ist die Lipophilie von Acetylmorphin und Heroin im Vergleich zu Morphin?
-> Was kann dementsprechend über die Fähigkeit der Überwindung der BBB gesagt werden?
Was kann über die analgetische Aktivität gesagt werden?
- Beide Substanzen sind lipophiler
- -> Bessere Überwindung der BBB
(Heroin: um Faktor 100 verbesserte Aufnahme im Vergleich zu Morphin)
- Heroin hat keine analgetische Aktivität aber wird zu Acetylmorphin hydrolysiert -> Höhere analgetische Aktivität als Morphin
- > Das führt zu einem “Euphorischen Rush”
Struktur-Wirkungsbeziehungen von Morphin
- > Was ist das Problem einer Substitution der N-Methyl-Gruppe mit einer geladenen Stickstoffgruppe?
- > Wirkung bei Injektion ins Gehirn jedoch die selbe wie bei Morphin. Warum?
Im geladenen Zustand wird Blut-Hirn-Schranke nicht überwunden
Wichtig für Wechselwirkung mit dem Rezeptor ist die geladene Form
Welche 6 Strukturelemente des Morphins sind für seine Wirkung essenziell?
- ein sterisch fixiertes, aromatisches System
- als Substituent an einem quartären C Atom
- S Konfiguration am quartären C
- Abstand von 2 C Atomen zwischen quartärem C und N
- verbunden mit einem basischen N Atom
- phenolische OH Gruppe
Wo befinden sich Opioid Rezeptoren?
Was für ein Rezeptortyp ist es?
Wie vermitteln sie ihre Wirkung? (Was wird gehemmt?)
Opioid Rezeptoren befinden sich auf Nervenzellen:
Gehirn, Rückenmark, Magen-Darm-Trakt, Blase
Opioid-Rezeptoren sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren
Hemmt die Freisetzung von Schmerzmediatoren
Welche Opioid-Rezeptor Typen existieren?
Welcher Rezeptorsubtyp wird hauptsächlich angesprochen?
-> Was ist das Problem dabei?
μ-, κ-, δ-, Orphan-Rezeptor
μ-Rezeptor -> Bewirkt neben Analgesie auch Euphorie und Abhängigkeit
Anstatt Opioiden können endogene Peptide verabreicht werden.
- > Was kann über die Pharmakodynamik dieser Peptide gesagt werden?
- > Was kann über die Pharmakokinetik dieser Peptide gesagt werden?
Welches ist der stärkste Agonist für den μ-Rezeptor?
Besitzen gleiche pharmakodynamischen Eigenschaften wie Opioide
Unterscheiden sich pharmakokinetisch von Opioiden
-> Opioid-Peptide werden im Plasma rasch hydrolysiert (Peptidasen und Proteasen)
stärkster Agonist für den μ Rezeptor: β Endorphin
Welches Strukturelement ist für die Wirkung von endogenen Peptiden essenziell?
Tyrosin ist essentiell für Aktivität!
