Vorlesung 7: Analgetika (Opium->Morphin)

Question 1

Welche zwei Inhaltsstoffe befinden sich in Vicodin?

Answer 1

Hydrocodon + Paracetamol

Question 2

Woraus werden Opium-Alkaloide gewonnen?

Answer 2

opos = Saft

Aus unreifen Früchten des Schlafmohns gewonnene, an der Luft getrocknete Milchsaft -> Enthält über 20 verschiedene Alkaloide

Question 3

Wie wurde Opium früher genannt?

Wofür wurde es verwendet (Medizin/Konsumiert)?

Answer 3

Wurde als Laudanum bezeichnet (16 Jhdt.)

Einsatz als Sedativum, Behandlung von Diarrhoe, aber auch Epilepsie, Asthma, Koliken etc.

-> Auch konsumiert als Rauchopium (Chandu) -> Opiumkriege England/Frankreich vs China in 1840 und 1860

Question 4

Was sind Alkaloide?

Answer 4

Alkaloide = Stickstoffhaltige, niedermolekulare, sekundäre Naturstoffe mit häufig ausgeprägter pharmakologischer Wirkung und unmittelbar auf den Säugerorganismus Einfluss nehmendem Wirkmechanismus.

Wirken meist Alkalisch.

Question 5

Was sind Beispiele für Alkaloide?

Answer 5

Morphin, Coffein, Strychnin, Cocain

Question 6

Was ist der Unterschied zwischen primären und sekundären Naturstoffen?

Answer 6

• Primäre Naturstoffe: Verbindungen die in allen Organismen gefunden werden (Proteine, Kohlenhydrate, Lipide und Nukleotide etc.)
• Sekundäre Naturstoffe: Verbindungen die nur in bestimmten Organismengruppen oder in wenigen Arten gefunden werden.

Question 7

Wie wird aus dem Opiumsaft das Morphin gewonnen?

Answer 7

1. Wässriger Opiumauszug + Calciumchlorid-Lösung
2. Meconsaures Calcium abgetrennt
3. Eindampfen -> Morphin und Codein als Hydrochloride abgeschieden
4. Hydrochloride wieder in Lösung bringen und dann mit Ammoniak ausfällen

Question 8

Was erhält man durch die Acylierung von Morphin?

Wie und warum hat es diese entsprechende Wirkung?

Gibt es noch weitere acylierte Verbindungen bei denen die selbe Idee verfolgt wurde?

Answer 8

Diacetylmorphin = Diamorphin = Heroin

Durch Acylierung wird Lipophilie verändert -> Bessere ZNS Gängigkeit (Noch besser als Morphin)

Weitere acylierte Verbindungen: Acetylsalicylsäure und auch Paracetamol

-> Beide veränderte Lipophilie

Question 9

Wie sieht die Struktur von Morphin aus?

Wie kann die räumliche Struktur beschrieben werden?

Answer 9

Beachte die T-förmige Gestalt

Question 10

Zeige die vereinfachte Morphin Struktur

-> Welche Konformationen haben die beiden Sechsringe?

Answer 10

Ein Ring ist in Sesselkonformation, der andere Ring ist in Wannenform

Question 11

Wie wird Morphin zum größten Teil metabolisiert?

Answer 11

Über Glucoronidierung

Question 12

Wie ist der pKa Wert des Amins und wie der, der phenolischen OH-Gruppe?

• > Wie liegt Morphin also bei physiologischen pH-Wert vor?
• > Wie wird Morphin dementsprechend pharmazeutisch eingesetzt?

Answer 12

Tertiäres Amin (H⁺): pKa = 8

Phenolisches OH: 9,4

Morphin ist unter Salzbildung gut löslich -> Liegt bei pH = 7,4 hauptsächlich als C₁₇H₁₉O₃NH⁺ vor

(S/B-Gleichgewicht: nach Henderson-Hasselbalch: mit pKa=8 und pH=7.4 -> ~80% in der Säure-Form vorliegend)

-> Als Morphinhydrochlorid, (Morphin)2sulfat eingesetzt

Question 13

Zeige die saure Umlagerung von Morpin zu Apomorphin

Answer 13

Question 14

Was ist die treibende Kraft der sauren Umlagerung von Morphin?

Answer 14

Treibende Kraft: Tendenz des Ringes C zur Aromatisierung

Question 15

Apomorphin

Wie wird es gebildet?

Welcher Stoff wird nachgeahmt?

Wofür wird es eingesetzt?

Answer 15

Bildung aus Morphin durch saure Umlagerung unter Erhitzen

Ist ein Dopamin-Agonist

Brechmittel (Emetikum), Gegen Parkinson, (Behandlung erektiler Dysfuntion)

Question 16

Die saure Umlagerung von Morphin führt zur Bildung von Apomorphin

Wie kann diese Reaktion zum Nachweis von Morphin eingesetzt werden?

Answer 16

Morphin -> Apomorphin

+Oxidationsmittel: Bildung von mesomeriestabilisierten, farbigen o-
Chinonen aus Apomorphin

Question 17

An welchen Rezeptoren wirkt Morphin?

Was ist die zentrale Wirkung von Morphin?

Answer 17

Agonist an Opioid-Rezeptoren

Analgesie (Beeinflussung der Schmerzwahrnehmung und Schmerzreaktion)

Euphorie

Miosis (Verkleinern der Pupille)

Question 18

Phenolische OH Gruppe (3 OH): Methylierung, Ethylierung, Acetylierung

-> Welche Auswirkungen hat dies?

Alkoholische OH Gruppe (6 OH): Methylierung, Ethylierung, Acetylierung

-> Welche Auswirkungen hat dies?

Answer 18

Phenolische OH Gruppe (3 OH): Methylierung, Ethylierung, Acetylierung:

Rezeptoraffinität und analgetische Aktivität gesenkt

Alkoholische OH Gruppe (6 OH): Methylierung, Ethylierung, Acetylierung

Geringere Polarität, bessere ZNS Verfügbarkeit

Question 19

Wie ist die Lipophilie von Acetylmorphin und Heroin im Vergleich zu Morphin?

-> Was kann dementsprechend über die Fähigkeit der Überwindung der BBB gesagt werden?

Was kann über die analgetische Aktivität gesagt werden?

Answer 19

• Beide Substanzen sind lipophiler
• -> Bessere Überwindung der BBB

(Heroin: um Faktor 100 verbesserte Aufnahme im Vergleich zu Morphin)

• Heroin hat keine analgetische Aktivität aber wird zu Acetylmorphin hydrolysiert -> Höhere analgetische Aktivität als Morphin
• > Das führt zu einem “Euphorischen Rush”

Question 20

Struktur-Wirkungsbeziehungen von Morphin

• > Was ist das Problem einer Substitution der N-Methyl-Gruppe mit einer geladenen Stickstoffgruppe?
• > Wirkung bei Injektion ins Gehirn jedoch die selbe wie bei Morphin. Warum?

Answer 20

Im geladenen Zustand wird Blut-Hirn-Schranke nicht überwunden

Wichtig für Wechselwirkung mit dem Rezeptor ist die geladene Form

Question 21

Welche 6 Strukturelemente des Morphins sind für seine Wirkung essenziell?

Answer 21

• ein sterisch fixiertes, aromatisches System
• als Substituent an einem quartären C Atom
• S Konfiguration am quartären C
• Abstand von 2 C Atomen zwischen quartärem C und N
• verbunden mit einem basischen N Atom
• phenolische OH Gruppe

Question 22

Wo befinden sich Opioid Rezeptoren?

Was für ein Rezeptortyp ist es?

Wie vermitteln sie ihre Wirkung? (Was wird gehemmt?)

Answer 22

Opioid Rezeptoren befinden sich auf Nervenzellen:

Gehirn, Rückenmark, Magen-Darm-Trakt, Blase

Opioid-Rezeptoren sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren

Hemmt die Freisetzung von Schmerzmediatoren

Question 23

Welche Opioid-Rezeptor Typen existieren?

Welcher Rezeptorsubtyp wird hauptsächlich angesprochen?

-> Was ist das Problem dabei?

Answer 23

μ-, κ-, δ-, Orphan-Rezeptor

μ-Rezeptor -> Bewirkt neben Analgesie auch Euphorie und Abhängigkeit

Question 24

Anstatt Opioiden können endogene Peptide verabreicht werden.

• > Was kann über die Pharmakodynamik dieser Peptide gesagt werden?
• > Was kann über die Pharmakokinetik dieser Peptide gesagt werden?

Welches ist der stärkste Agonist für den μ-Rezeptor?

Answer 24

Besitzen gleiche pharmakodynamischen Eigenschaften wie Opioide

Unterscheiden sich pharmakokinetisch von Opioiden

-> Opioid-Peptide werden im Plasma rasch hydrolysiert (Peptidasen und Proteasen)

stärkster Agonist für den μ Rezeptor: β Endorphin

Question 25

Welches Strukturelement ist für die Wirkung von endogenen Peptiden essenziell?

Answer 25

Tyrosin ist essentiell für Aktivität!