Vorlesung 6: Lipidsenker Flashcards
Familiäre Hypercholesterolämie
Welches Lipid ist erhöht?
Warum? (Wo liegt der Gendefekt?)
Wie häufig ist das?
Wirkt sich dies aus das Atheroskleroserisiko aus?
LDL erhöht
LDL-Rezeptor defekt
1:500 bzw. 1:1Million (Homozygot)
Atheroskleroserisiko 25 fach erhöht
Familiärer Apo B 100 Defekt
Welches Lipid ist erhöht?
Warum? (Wo liegt der Gendefekt?)
Wie häufig ist das?
LDL erhöht
Apo B (Pos. 3500) defekt
1:500
Familiärer LPL-Mangel
Welches Lipid ist erhöht?
Warum? (Wo liegt der Gendefekt?)
Wie häufig ist das?
Chylomikrone erhöht
LPL defekt
selten
Polygene Hypercholesterolämie
Welches Lipid ist erhöht?
Warum? (Wo liegt der Gendefekt?)
Wie häufig ist das?
Wirkt sich dies aus das Atheroskleroserisiko aus?
LDL erhöht
Gibt hierfür mehrere Ursachen
häufig
Atheroskleroserisiko erhöht
Familiäre Hypertriglyceridämie
Welches Lipid ist erhöht?
Warum? (Wo liegt der Gendefekt?)
Wie häufig ist das?
Wirkt sich dies aus das Atheroskleroserisiko aus?
VLDL erhöht
Gibt mehrere Ursachen hierfür
1:500
Atheroskleroserisiko erhöht
Primäre Hypoalphalipoproteinämie
Welches Lipid ist erhöht?
Warum? (Wo liegt der Gendefekt?)
Wie häufig ist das?
Wirkt sich dies aus das Atheroskleroserisiko aus?
HDL erniedrigt (!!)
Kann mehrere Ursachen haben
Selten
Atheroskleroserisiko erhöht
Sekundäre Hyperlipoproteinämien
Einige Beispiele?
- Diabetes mellitus
- metabolisches Syndrom
- Cholestase
- Alkoholabsus (Fettleber, aber auch NAFLD)
Welche Schritte laufen bei der endogenen Cholesterolsynthese ab?
Edukte
Zwischenprodukte
3x Acetyl-CoA (C2)
HMG-CoA (C6)
Mevalonsäure (C6)
Isopentenylpyrophosphat (C5)
Farnesyldiphosphat (C15)
Squalen (C30)
Lanosterol (C30)
Cholesterol (C27)
Endogene Cholesterolsynthese
Zu was reagiert 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA)?
Statine
Wie wirken sie?
Was bewirken sie?
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
Senken die endogene Cholesterin Synthese
Wo läuft die endogene Cholesterolsynthese ab?
Wie vermitteln Statine dementsprechend ihre Wirkung?
In der Leber
Statine haben eine hohe Affinität zur Leberzelle
Grund: Transportsysteme für diese Arzneistoffe
Was sind Statine?
-> Substratanalog oder Übergangszustandmimetika?
Statine sind Übergangszustandsmimetika
Mevastatin (Auch Compactin genannt)
- Wie wirkt der Arzneistoff?
- Welche funktionelle Gruppe ist für die pharmakologische Wirkung wichtig?
- Welche Idee verfolgt diese funktionelle Gruppe noch?
- -> Wie sieht der andere Rest aus?
- Welche Verbindung wird immitiert?
- Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase
- Beta Hydroxy Lacton Gruppe ist wichtig weil zu Dihydroxycarbonsäure gespalten wird
- Ist ein Prodrug
- Der Rest ist eine lipophil
- Imitiert Mevalonsäure
Simvastatin
- Wie wirkt der Arzneistoff?
- Welche funktionelle Gruppe ist für die pharmakologische Wirkung wichtig?
- Welche Idee verfolgt diese funktionelle Gruppe noch?
- -> Wie sieht der andere Rest aus?
- Welche Verbindung wird immitiert?
- Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase
- Beta Hydroxy Lacton Gruppe ist wichtig weil zu Dihydroxycarbonsäure gespalten wird
- Ist ein Prodrug
- Der Rest ist eine lipophil
- Imitiert Mevalonsäure
Pravastatin
- Wie wirkt der Arzneistoff?
- Welche funktionelle Gruppe ist für die pharmakologische Wirkung wichtig?
- -> Wie sieht der andere Rest aus?
- Welche Verbindung wird immitiert?
- Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase
- Dihydroxycarbonsäure
- Der Rest ist eine lipophil
- Imitiert Mevalonsäure
Fluvastatin
- Was bewirkt der Arzneistoff?
- Welche funktionelle Gruppe ist für die pharmakologische Wirkung wichtig?
- Worauf beruht dieser Arzneistoff (Naturstoff oder Synthetisch)
- Hemmt HMG-CoA-Reduktase
- Dihydroxycarbonsäure
- Großer Lipophiler Rest -> Synthetisch hergestellt und nicht auf Compactin beruhend
Wie vermitteln Statine ihre Wirkung?
-> D.h. Warum sinkt die LDL Konzentration im Blut?
Statine hemmen die endogene Cholesterolsynthese in der Leberzelle
- > Niedrige Cholesterolkonzentrationen in der Leber führen über Signalwege zum vermehrten Einbau von LDL-Rezeptoren in die Membran
- > LDL aus dem Blut wird vermehrt aufgenommen
- > LDL Konzentration im Blut sinkt
Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase, damit sinkt die endogene Cholesterolkonzentration.
Welcher Signalweg wird durch niedrige Cholesterolkonzentration aktiviert?
Hohe Cholesterolwerte inaktivieren SREBP (Regulatory Binding Protein)
Bei einer niedrigen Konzentration an Cholesterol wird SREBP aktiviert
-> Wird in Zellkern transportiert und aktiviert dort Gene
Niedrige Cholesterolkonzentrationen führen zur Aktivierung von SREBP, welches in den Zellkern transportiert wird und dort Gene anschaltet.
Welche Gene sind das? (Was für mRNA wird gebildet, für welche Proteine wird codiert?)
Vermehrte Bildung von:
- LDL-Rezeptor
- HMG-CoA Synthase
- HMG-CoA Reduktase
Durch welches Enzym wird der Metabolismus von Statinen gesteuert?
Was ist das Besondere an Pravastatin?
Warum ist dies wichtig?
CYP 450 (3A4 und 2C9)
Pravastatin wird kaum über CYP 450 metabolisiert
-> Dient dem Umgehen von unerwünschten CYP Interaktionen
Was sind pleiotrope Wirkungen?
Bedeutet es hat mehr als eine Wirkung.
Z.B. wirken Statine nicht nur auf Cholesterolspiegel, sondern wirken auch Antioxidativ, Antiatherogen etc.
Bei der endogenen Cholesterinsynthese entsteht Farnesylpyrophosphat
Da bei Statinen die Bildung der Vorstufe (Mevalonsäure) gehemmt ist führt dies zu niedrigen Farnesylpyrophosphat Spiegeln.
-> Welche Effekte hat dies auf die Zelle? (3x)
- Farnesylpyrophosphat kann nicht mehr zu Squalen und dann Cholesterol umgesetzt werden
- > Wirkt auf Hormonproduktion aus Cholesterol (z.B. Corticoide oder Vitamin D)
- Farnesylpyrophosphat kann als Lipidanker fungieren.
- > Ubichinon benötigt dies.
- > Ohne Lipidanker kein Ubichinon und Atmungskette defekt
- > Zelle stirbt (Erklärt Rhabdomyolyse)
- Dolichole brauchen Farnesylpyrophosphat als Lipidanker
- > Wichtig für N-Glykosylierung im endoplasmatischen Retikulum
Welche zwei Effekte haben Statine in der Leber?
-> Wie ändern sie die Blutwerte?
- Mehr LDL-Rezeptoren -> LDL-Aufnahme erhöht
- VLDL-Synthese gesenkt -> Triglyceride gesenkt
Wie heißen die Transporter, die die selektive Aufnahme von Cholesterin in die Leberzelle ermöglichen?
OATP2 (Organische Anionen Transporter)
Wo befinden sich die Enterozyten?
Was ist ihre Aufgabe?
“Saumzelle”
Häufigste Zelle des Dünndarmepithels
-> Resorption unterschiedlicher Stoffe aus der Nahrung
Ezetimib
Worauf wirkt es?
Welche Wirkung hat es?
Hemmt NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) im Enterozyt
-> Hemmung der Cholesterin-Aufnahme aus der Nahrung und dem enterohepatischen Kreislauf
Wie verändert Ezetimib die Lipidwerte?
- Senkung des LDL-Cholesterols
- Erhöhung des HDL-Cholesterols
Wie tragen Anionenaustauscher wie Cholestyramin oder Cholestipol zur Reduktion des Plasmacholesterins bei?
Einsatz von nicht resorbierbaren Polymeren
- > Besitzen Ammonium Ion (Positiv geladen)
- > Binden im Darm an Gallensäure und werden ausgeschieden
- > Entzug aus entero-hepatischen Kreislauf
- > Körper muss Gallensäure neu bilden
- > Cholesterin für Gallensäuresynthese wird aus Zellen herangezogen
- > Enderogenes Cholesterin sinkt
- > SREBP aktiviert
- > Mehr LDL Rezeptoren in Membran eingebaut
- > Plasmacholesterin sinkt
Wie senken Fibrate die erhöhten Triglycerid-Werte und wie erhöhen sie die HDL-Werte?
Fibrate sind Agonisten am PPARalpha
- > Bilden mit RxR Heterodimere
- > Verändern Genregulation
- Apo C-III gesenkt
- > Lipoproteinlipase erhöht (Baut VLDL ab)
- Apo A-I und A-II erhöht
- > HDL erhöht
- Betaoxidation von Fettsäuren gesteigert
Fibrate Struktur
Welches Strukturelement ist typisch für Fibrate?
Welche Struktur wird nachgeahmt?
Wo wirken Fibrate?
Freie Carbonsäure (Aryloxyessigsäure)
Fibrate sind Agonisten am PPARalpha
-> Ähneln freien Fettsäuren
Fibrate wirken in der Leberzelle (Ort an dem die Triglyceridsynthese abläuft)
Was ist die PCSK9?
Was bewirkt sie?
(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)
-> Serinprotease
Bewirkt durch Bindung an den LDL-Rezeptor, dass das Rezeptorrecycling verhindert wird.
-> Weniger LDL-Rezeptoren stehen zur Verfügung
PCSK9-Inhibitoren
Was bewirken sie?
Durch die Inhibition von PCSK9 werden weniger LDL-Rezeptoren abgebaut, da PCSK9 das Recycling nicht verhindern kann.
-> Mehr LDL-Rezeptoren in der Membran bedeutet mehr Aufnahme von LDL aus dem Blutplasma
PCSK9-Inhibitoren
Evolocumab / Alirocumab / Evinacumab stellen PCSK9-Inhibitoren dar. Wie vermitteln sie ihre Wirkung?
Es handelt sich hierbei um Monoklonaler Antikörper die PCSK9 hemmen.
- > PCSK9 kann Rezeptorrecycling nicht mehr verhindern
- > Mehr LDL-Rezeptoren in Membran
- > Mehr LDL aus Blutplasma augenommen.
- > LDL-Werte sinken
PCSK9-Inhibitoren
Auf welche Weise vermittelt Inclisiran seine Wirkung?
Ist eine siRNA
-> Bindet an einen RISC Complex
RISC Complex mit siRNA bindet an mRNA für PCSK9 und zerstört diese.
-> Menge an PCSK9 sinkt
Wie lautet die erste Reaktion, die die Verbindung zwischen Glykolyse und Citratzyklus herstellt?
Wann läuft diese Reaktion rückwärts ab?
Pyruvat -> Acetyl-CoA -> Citrat
Citrat -> Acetyl-CoA wenn Cholesterolbiosynthese oder Fettsäuresynthese abläuft
Wie heißt das Enzym, welches die Rückreaktion Citrat -> Acetyl-CoA ermöglicht?
ATP-Citrat-Lyase (ACL)
Wie bewirkt Bempedoinsäure eine Senkung der LDL Konzentration im Blut?
ATP-Citrat-Lyase (ACL) in Leberzelle inhibiert.
- > Weniger Acetyl-CoA und damit auch weniger HMG-CoA, sowie Cholesterol
- > Cholesterol niedrig
- > Vermehrter Einbau von LDL Rezeptoren
- > LDL im Blutplasma sinkt
Bempedoinsäure
Warum hat dieser Stoff trotz der Wirkung auf den selben Stoffwechselweg nicht die Selben toxischen Eigenschaften wie die Statine?
Statine hemmen HMG-CoA Reduktase in Leber- und Muskelzelle
- > Farnesylanker fehlt
- > Atmungskette defekt
- > Muskelzelle stirbt
Bempedoinsäure hemmt ATP-Citrat-Lyase nur in Leberzelle und nicht in der Muskelzelle
Pradigastat
Wie wirkt es?
Gegen was wird es eingesetzt?
Inhibitor der Diacylglycerol-O-Acyltransferase 1 (DGAT 1)
Enzym ist an der Biosynthese von Triglyceriden beteiligt
(Überträgt Acylgruppe von Acetyl-CoA auf das Diacylglycerin)
-> Hemmt intrazellulär die Veresterung diätetischer FS
Gegen Hyperchylomikronämie eingesetzt (Triglyceride gesenkt)
Lomitapid
Wie wirkt es?
Hemmt mikrosomales Triglycerid-Transferprotein, verminderter Aufbau von VLDL und Chylomikronen
Was haben Mipomersen, Alipogen-tiparvovec: Glybera und Volanesorsen gemeinsam?
Werden alle als Gentherapie eingesetzt
Mipomersen
Was ist es?
Was bewirkt es?
Antisensense-Oligonukleotid
-> LDL-Biosynthese vermindert
Alipogen-tiparvovec: Glybera
Bei was wird es eingesetzt?
Gentherapie bei Lipoprotein-Lipasemangel
Volanesorsen
Was ist es?
Was bewirkt es?
Bei was wird es eingesetzt?
Antisense-Oligonucleotid
Alternativer Abbauweg zu LPL
Einsatz bei familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS)
