Vorlesung 7: Analgetika (Paracetamol/COXIBE) Flashcards
Phenacetin
Zu was wird der Stoff (Prodrug) im Körper umgesetzt?
Warum wird es nicht mehr verwendet?
Wie in vivo zu Paracetamol
Problem: Leber-, Nephrotoxizität
Welches sind die beiden häufigsten metabolisierungs Reaktionen von Paracetamol?
Glucuronidierung
Sulfatierung
Wie sieht die toxische Form von Paracetamol aus und wie nennt man sie?
- > Zeige die Reaktion der toxischen Form mit der Zelle
- > Zeige die Entgiftungsreaktion
Toxische Reaktion von Benzochinonimin mit SH-Gruppen in Proteinen
Chinonimin ist das toxische Abbauprodukt von Paracetamol. Bei dem Molekül handelt es sich um ein Elektrophil. Welches Kohlenstoffatom ist elektrophiler?
Delta Plus wird über “Elektronenklappen” bestimmt.
-> Das größere Michael System bestimmt welches Kohlenstoffatom am elektrophilsten ist und reagieren wird.
Was ist NAPQI?
N-Acetyl-p-benzochinonimin
Toxischer Stoff der sich aus Paracetamol bilden kann
Wie wird das toxische Produkt von Paracetamol (NAPQI) im Körper abgebaut?
Was wird dementsprechend als Antidot bei einer Paracetamolvergiftung eingesetzt?
Konjugation mit Glutathion
SH-Donatoren (N-Acetylcystein) auch als ACC bezeichnet
Wie ist die toxische Wirkung der Kombination Alkohol + Paracetamol zu erklären?
Alkohol induziert Cytochrom-P450-Enzyme
Cytochrom-P450-Enzyme sind für Oxidation von Alkohol benötigt
Problem wenn Alkohol + Paracetamol -> Paracetamol wird oxidiert zu NAPQI
Glutathion muss verwendet werden um NAPQI zu binden -> Über Urin raus
Wenn Glutathion nicht mehr vorhanden -> Bindung NAPQI an Proteine/DNA
- > Hepatozyten werden zerstört
- > Leberschaden, HE, bis zu Leberkoma
NAPQI wird mittels Glutathion abgebaut und ausgeschieden
-> Wie sieht dieser Metabolit aus?
Glutathion besteht aus drei Aminosäuren Glycin-Cystein-Glutamin
- Cystein bindet an NAPQI
- Glycin und Glutamin werden beide abgespalten
- Acylierung von Cystein -> Erhalte Produkt Mercaptursäure-Derivat
= N-Acetylcystein-Derivat
Welche Wirkung hat Paracetamol auf Rezeptoren?
- Wie wird metabolisiert?
- Welche Rezeptoren sind betroffen?
- Paracetamol wird deacetyliert
- Arachidonsäure wird angehängt
- Ist Ligand an Cannabinoid- und Vanilloid-Rezeptoren (TRPV1)
Welches Molekül ist normalerweise ein Ligand am Cannabinoid-Rezeptor (TRPV1)?
Anandamid
Besteht aus Ethanolamin und Arachidonsäure
Welche Reaktion ist für die Wirkung der Arachidonsäure wichtig, die durch Paracetamol unterbrochen wird?
-> Hier nur die unter physiologischen Bedingungen ablaufende Reaktion nennen und beschreiben.
Peroxidase-Reaktion:
Ein Peroxid wie z.B. Prostaglandin G2 wird zu Prostaglandin H2 umgesetzt (Reduktion).
Dafür ist es notwendig, dass Fe (III) zu Fe (IV) oxidiert wird.
Enzym ist die Peroxidase (Bildet Radikale)
-> Danach wird Fe (IV) zu Fe (III) reduziert unter umwandlung von Tyr-OH zu Tyr-O*
Wie wirkt Paracetamol auf die Peroxidase Reaktion?
- Paracetamol wird durch die Peroxidase oxidiert
- > D.h. Konkurrent zum Tyr-Rest der nicht zum Tyr-Radikal umgewandelt werden kann.
- Fe (IV) wird normalerweise durch Vorhandensein von Tyr-OH reduziert.
Bei Anwesenheit von Paracetamol wird dieses zu NAPQI oxidiert.
Zu was werden die Paracetamol Radikale, die durch die Peroxidase gebildet werden umgesetzt?
Werden zu Dimeren
Warum wirkt Paracetamol nicht Entzündungshemmend?
Die Bildung von Prostaglandin aus Arachidonsäure benötigt Peroxide die die Umwandlung von Fe (III) zu Fe (IV) ermöglichen.
Unter normalen Umständen würde die Bildung von Prostaglandinen durch Paracetamol gehemmt werden.
Bei einer Entzündung sind die Hydroperoxid Werte erhöht -> Deshalb wird die Bildung von Prostaglandin nicht inhibiert und die Entzündung nicht gestoppt.
Wie viele Isoformen von COX existieren?
Wie stark unterscheiden sich diese beiden COX Isoformen?
Was kann man über das Vorkommen von COX 1 bzw. COX 2 sagen?
COX 1 und COX 2
Besitzen 60% Homologie
COX 1 ist konstitutiv (grundlegend) in fast allen Zelltypen vorhanden
COX 2 ist teilweise konstitutiv aber vor allem induzierbar
Wo tritt die COX 2 konstitutiv auf?
Wie ist COX 2 induzierbar?
Wie kann die Bildung von COX 2 gehemmt werden?
ZNS, Niere, Uterus, Wundheilung
Induzierbar durch: Gewebeschädigungen, Entzündungen (Interleukin 1beta, TNFalpha, Onkogene, Mitogene, Wachstumsfaktoren)
Hemmung der Bildung durch: Cytokine, Interleukine 4, 11, 13, Glucocorticoide
Welche Nebenwirkung kann durch die selektive Hemmung von COX 2 verhindert werden?
Hat keine Nebenwirkungen auf den GI-Trakt
Je selektiver COX-2-Hemmung, desto geringer das Risiko für GI-NW
Was sind potentielle Probleme die bei längerer Einnahme von Coxiben auftreten?
Kardiovaskuläres Risiko bei längerer Einnahme erhöht
Sulfonamid-Struktur kann zu Allergien und Hautreaktion führen
Etoricoxib
Was ist das Target dieses Moleküls?
Woran kann man dies erkennen?
Target: COX 2
Y-Form der Struktur und Sulfonamid-Struktur
Celecoxib
Was ist das Target dieses Moleküls?
Woran kann man dies erkennen?
Target: COX 2
Y-Form der Struktur und Sulfonamid-Struktur
Paracoxib-Na
Was ist das Target dieses Moleküls?
Woran kann man dies erkennen?
Wie wird dieser Arzneistoff verabreicht und was ist an diesem Arzneistoff zu beachten (Struktur)?
Target: COX 2
Y-Form der Struktur und Sulfonamid-Struktur
Parenteral verabreicht (Am Darm vorbei, d.h. z.B Injektion)
-> Ist ein Prodrug
Was versteht man unter “Parenteral”?
altgriechisch pará „neben“ und énteron „Eingeweide, Darm“
- > Am Darm vorbei
- > Aufnahme in den Körper durch z.B. Injektion
Was ist der Unterschied im Aufbau der COX 1 und COX 2?
Unterschied ist die Seitentasche
COX 1 hat eine kleine Seitentasche, die zudem mit Isoleucin blockiert wird
COX 2 hat eine große Seitentasche die weniger blockiert wird (Valin)
COX 1 vs COX 2
Wie kommt die Selektivität von Coxiben zustande?
-> Beschreibe die Bindungstasche
COX 1: Isoleucin -> Blockade der kleinen Seitentasche
COX 2: Valin ist kleiner, Seitentasche wird nicht blockiert und ist zudem größer
Wie wechselwirkt die COX 2 Bindungstasche mit Celecoxib?
Beachte die Wechselwirkung des Sulfonamids mit dem Arginin 513 in der Seitentasche der COX 2
