Vorlesung 4: Cytostatika I Flashcards
Welche zwei Vorgehen in der Pharmakotherapie existieren?
Klassische Chemotherapeutika (Zytostatika)
“gezielte” Therapiekonzepte (“targeted therapy”)
Was sind Beispiele zu klassischen Chemotherapeutika (Zytostatika)?
Klassische Chemotherapeutika:
- Antimetabolite
- Alkylantien
- Mitosehemmstoffe
- Topoisomerasehemmstoffe
- Antibiotikaderivate
- Enzyme (Asparaginase)
Was sind Beispiele zu “gezielte” Therapiekonzepte (“targeted therapy”)?
- Antikörper
- Zytokine
- Tyrosinkinaseinhibitoren
- Proteaseominhibitoren
- Immunmodulatoren
- PARP-Inhibitoren
Was versteht man in der Chemotherapie unter kurative Therapie?
Heilung ist möglich (z.B. maligne Lymphome, Hoden-Ca)
Was versteht man in der Chemotherapie unter palliative Therapie?
Verbesserung der Lebensqualität, ohne Heilung
Was versteht man in der Chemotherapie unter Neoadjuvante Therapie?
Präoperative Chemotherapie
- > Ziel ist die Verkleinerung der Tumorgröße
- > Verhindern der Metastasierung vor dem kurativen Eingriff
Was versteht man in der Chemotherapie unter Adjuvante Therapie?
Verhinderung von Rezidiven und Metastasen
Krebst entsteht durch Verlust der Kontrolle über den Zellzyklus
Was sind die unterschiedlichen Phasen des Zellzyklus?
In welchen Phasen des Zellzyklus gibt es Checkpoints?
Wodurch werden diese gelenkt?
G1 -> S-Phase -> G2 -> M-Phase
Checkpoint 1: G1 -> S-Phase
Spindelcheckpoint: G2 -> M-Phase
Welche Stoffe wirken Zellteilungsphasen unabhängig?
Alkylantien (Bringen Alkylgruppen in die DNA ein)
Welche Stoffe wirken auf die Mitose?
- Vinca-Alkaloide
- Taxane
Welche Stoffe wirken auf die G2 Phase?
Bleomycin
Welche Stoffe wirken auf die S-Phase?
Pyrimidinanaloge
Purinanaloge
Topoismoerasehemmstoffe
Hydroxyharnstoff
Erkläre die unerwünschten Nebenwirkungen beim Einsatz von Cytostatika:
- Anämie
- Diarrhoe
- Übelkeit/Erbrechen
- Haarausfall
Cytostatika töten Zellen die eine hohe Zellteilungsrate besitzen
Knochenmarsuppression -> Blutbild verändert (Anämie)
Schleimhautzellen geschädigt -> Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen
Haarfolikel teilen sich ebenfalls schnell -> Angegriffen -> Haarausfall
Welche Grundreaktion liegt den einzelnen Therapieansätzen bei Krebs zugrunde?
Purin-Synthese und Pyrimidin-Synthese
- > Ribonukleotide
- > Desoxyribonukleotide
- > DNA
- > RNA
- > Proteine
- > Mikrotubuli
Welche Stoffe können die Purin-Synthese vermindern?
Folsäure-Analoga
Purin-Analoga
Welche Stoffe können die Pyrimidin-Synthese vermindern?
Pyrimidin-Analoga (z.B. 5-Fluoruracil)
Wie kann die Umwandlung von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden vermindert werden?
Einsatz von Hydroxyharnstoff (Inhibiert die Ribonukleosid-Reduktase)
Wie kann man auf die DNA einer Tumorzelle wirken? (Welche Therapieansätze existieren?)
- DNA alkylieren (-> DNA-Quervernetzung)
- Antibiotika (DNA-Interkalierung, d.h. zwischen DNA schieben)
- Topoisomerase hemmen
Wie kann man auf die Bildung von Proteinen einer Tumorzelle wirken?
Einsatz L-Asparaginase senkt Proteinsynthese
Wie kann man auf die Mikrotubuli einer Tumorzelle wirken?
Mitosehemmstoffe:
- Vinca-Alkaloide
- Taxane
Wie wirken Alkylantien auf Tumorzellen?
Welche Derivate sind hierbei zu nennen?
Alkylieren DNA -> Kann zu Quervernetzungen der DNA führen
Stickstoff-Lost Derivate
Stickstoff-Lost
Wie sieht es aus?
Was bewirkt es?
Als was wurde es als erstes eingesetzt?
Alkylierung der DNA
Eingesetzt als Kampfgas
Ifosfamid
Gegen was eingesetzt?
Bei Tumoren zur Alkylierung der DNA
Trofosfamid
Gegen was eingesetzt?
Gegen Tumore zur Alkylierung der DNA
Thiotepa
Gegen was eingesetzt?
Wie und welcher Teil des Moleküls vermittelt diese Wirkung?
Alkylierung von DNA in Tumoren
Azeridinium -> Stickstoff kann mit nukleophilen Zentren der DNA wechselwirken
Busulfan
Welche Wirkung hat es?
Wie ist diese Reaktivität zu begründen?
Alkyliert DNA
Die gute Abgangsgruppe ist für die hohe Reaktivität verantwortlich
Carmustin
Welche Wirkung hat es?
Welche funktionelle Gruppe ist hier zu erwähnen?
Alkyliert die DNA
Ist ein Nitrosoharnstoff
Lomustin
Welche Wirkung hat es?
Welche funktionelle Gruppe ist hier zu erwähnen?
Alkyliert die DNA
Ist ein Nitrosoharnstoff
Platin-Verbindungen
Wie ist die Aktivierungsreaktion von Cisplatin?
Welche Funktion haben diese?
Alkyliert die DNA
Carboplatin
Welche Wirkung hat der Stoff?
Alkylierung von DNA
Aziridin
Struktur?
Stickstoff-Lost kann zur Alkylierung der DNA eingesetzt werden.
Welche Verbindung wird dabei gebildet, die diesen Effekt vermittelt?
Was ist das Problem dieses Medikaments?
Es bildet sich ein Aziridin
Stickstoff Atom kann positiv geladen sein und von einem N-Atom der DNA angegriffen werden.
-> Bindung bildet sich aus
Die Verbindung ist zu reaktiv. d.h. Aziridin bildet sich zu schnell.
-> Keine orale Gabe möglich
Stickstoff-Lost ist sehr reaktiv
Wie kann dieses Problem gelöst werden, so dass eine orale Gabe möglich wird?
Rest ändern -> Nukleophilie des Stickstoffs herabsetzen
-> Orale Gabe möglich
Melphalan
Für was wird es eingesetzt?
Von was leitet es sich ab?
Welcher “Trick” wurde hier ausgenutzt (ADMET)?
Eingesetzt als Alkylierungsmittel der DNA
Leitet sich von Stickstoff-Lost ab
Kann mit Hilfe eines Aminosäuretransporters im Darm aufgenommen werden.
Wie sieht die Reaktion zwischen Stickstoff-Lost Aziridin und DNA aus?
Im Weiteren kommt es zu Cross-Linking der DNA
Ifosfamid
Was ist die Idee hinter dem Phosphamid?
Warum muss dieses Medikament intravenös verabreicht werden und nicht oral?
Dient als Prodrug und wird langsam von CYP Enzymen zur Wirkform abgebaut (CYP 3A4)
Wird nur sehr langsam von CYP Enzymen zur Wirkform umgesetzt
- > Brauche höhere Konzentration um Wirkung zu erreichen
- > Ermöglicht eine CYP aktivierte Nebenreaktion
- > Abspaltung von Chlor Acetaldehyd
- > Wirkt im ZNS toxisch
Bei intravenöser Gabe kann die eingesetzte Konzentration niedriger gehalten werden.
Ifosfamid und Trofosfamid werden beide zu Cyclophosphamid umgesetzt
Wie lautet die Reaktion der Aktivierung des Prodrugs Cyclophosphamid?
Cyclophosphamid wirkt Urotoxisch
Was heißt dies und warum tritt es auf?
Wie kann man dies beheben?
Schädigung der Harnwege
-> Bei der Umsetzung zum aktiven Metaboliten entsteht Acrolein welches ein Michael-Akzeptor-System ist
Gabe von MESNA (2-Mercaptoethansulfonat-Natrium)
- > Thiolgruppe kann irreversibel am Acrolein angreifen
- > Inaktivierung von Acrolein
Nitrosoharnstoffverbindungen
Was ist das Besondere an diesen Verbindungen? (Ihren Einsatz betreffend)
Wie sehen Nitrosoharnstoffverbindungen aus?
Haben eine hohe Lipophilie und können die BBB überwinden!
-> Einsatz gegen Hirntumore
Nitrosoharnstoffverbindungen
Können sowohl Carbamoylation als auch Alkylation durchführen.
Zeige die Carbamoylation ausgehend von Carmustin in Gegenwart von Hydroxylionen.
Nitrosoharnstoffverbindungen
Können sowohl Carbamoylation als auch Alkylation durchführen.
Zeige die Alkylation ausgehend von Carmustin in Gegenwart von Hydroxylionen.
Zu welcher Stoffgruppe gehört Nimustin?
Welchen Effekt hat es?
Welche Besonderheit hat es?
Nitrosoharnstoff Derivat
Alkyliert DNA und führt zu Cross-Links bei Tumorzellen
Kann die BBB überwinden -> Gegen Hirntumore einsetzbar
Streptozocin
Welcher Klasse von Wirkstoffen gehört die Verbindung an?
Für was wird der Stoff eingesetzt?
Was ist das Target?
Nitrosoharnstoff Verbindungen
Behandlung von Insulinomen
Beta Zellen des Pankreas
Streptozocin
Was ist der aktive Metabolit, der die Wirkung vermittelt?
Warum ist der Nitrosoharnstoff mit Glucose verbunden?
Carbeniumion (CH3+)
Beta Zellen haben hohe Dichte an GLUT 2 Transporter in der Membran
- > Transportieren Glucose in Zelle (In diesem Fall Streptozocin)
- > Erst in Zelle erfolgt die Spaltung
Busulfan /Treosulfan
Welche Struktur ist charakteristisch?
Für was wird es eingesetzt?
Methansulfonsäureester
Eingesetzt gegen chronische myeloische Leukämie (Bestimmt Form von Blutkrebs)
Wie vermittelt Busulfan seine Wirkung?
Sulfonsäure ist eine gute Abgangsgruppe
Treosulfan
Wie vermittelt es seine Wirkung?
TREO Verbindung erlaubt intramolekulare Ringbildung (Gute Abgangsgruppe beachten!)
Diepoxid kann DNA alkylieren und dann Querverbindungen bilden.
ThioTEPA
Welche zwei möglichen Erklärungsmechanismen gibt es für die alkylierende Wirkung dieses Medikaments?
Urogenitaltrakt
Was versteht man darunter?
Harnorgane + Geschlechtsorgane
Cytostatische Platinverbindungen
Zur Behandlung welcher Tumore werden sie eingesetzt?
Bei späteren Platinverbindungen wurden die Chlor Atome gegen größere Gruppen ausgetauscht. Was für einen Vorteil hat dies?
Behandlung von Tumoren des Urogenitaltraktes
Durch Einführung anderen Gruppen ist Bioaktivierung verlangsamt.
Cisplatin
Wie ist die Reaktion mit der DNA?
- +2 H2O
- DNA (HX-R)
Macht Komplexbildung aber wird trotzdem den Alkylierungen zugerechnet.
Cytostatische Platinverbindungen
Warum wird Platin und nicht Nickel verwendet, obwohl beide in der selben Hauptgruppe stehen?
Platin macht quadratisch planaren Komplex der cis vorliegt.
Nickel ist zwar viel billiger aber macht tetraedrischen Komplex -> Unwirksam
