Vorlesung 4: Cytostatika I Flashcards

1
Q

Welche zwei Vorgehen in der Pharmakotherapie existieren?

A

Klassische Chemotherapeutika (Zytostatika)

“gezielte” Therapiekonzepte (“targeted therapy”)

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Q

Was sind Beispiele zu klassischen Chemotherapeutika (Zytostatika)?

A

Klassische Chemotherapeutika:

  • Antimetabolite
  • Alkylantien
  • Mitosehemmstoffe
  • Topoisomerasehemmstoffe
  • Antibiotikaderivate
  • Enzyme (Asparaginase)
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3
Q

Was sind Beispiele zu “gezielte” Therapiekonzepte (“targeted therapy”)?

A
  • Antikörper
  • Zytokine
  • Tyrosinkinaseinhibitoren
  • Proteaseominhibitoren
  • Immunmodulatoren
  • PARP-Inhibitoren
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4
Q

Was versteht man in der Chemotherapie unter kurative Therapie?

A

Heilung ist möglich (z.B. maligne Lymphome, Hoden-Ca)

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5
Q

Was versteht man in der Chemotherapie unter palliative Therapie?

A

Verbesserung der Lebensqualität, ohne Heilung

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6
Q

Was versteht man in der Chemotherapie unter Neoadjuvante Therapie?

A

Präoperative Chemotherapie

  • > Ziel ist die Verkleinerung der Tumorgröße
  • > Verhindern der Metastasierung vor dem kurativen Eingriff
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7
Q

Was versteht man in der Chemotherapie unter Adjuvante Therapie?

A

Verhinderung von Rezidiven und Metastasen

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8
Q

Krebst entsteht durch Verlust der Kontrolle über den Zellzyklus

Was sind die unterschiedlichen Phasen des Zellzyklus?

In welchen Phasen des Zellzyklus gibt es Checkpoints?

Wodurch werden diese gelenkt?

A

G1 -> S-Phase -> G2 -> M-Phase

Checkpoint 1: G1 -> S-Phase

Spindelcheckpoint: G2 -> M-Phase

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9
Q

Welche Stoffe wirken Zellteilungsphasen unabhängig?

A

Alkylantien (Bringen Alkylgruppen in die DNA ein)

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10
Q

Welche Stoffe wirken auf die Mitose?

A
  • Vinca-Alkaloide
  • Taxane
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11
Q

Welche Stoffe wirken auf die G2 Phase?

A

Bleomycin

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12
Q

Welche Stoffe wirken auf die S-Phase?

A

Pyrimidinanaloge

Purinanaloge

Topoismoerasehemmstoffe

Hydroxyharnstoff

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13
Q

Erkläre die unerwünschten Nebenwirkungen beim Einsatz von Cytostatika:

  • Anämie
  • Diarrhoe
  • Übelkeit/Erbrechen
  • Haarausfall
A

Cytostatika töten Zellen die eine hohe Zellteilungsrate besitzen

Knochenmarsuppression -> Blutbild verändert (Anämie)

Schleimhautzellen geschädigt -> Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen

Haarfolikel teilen sich ebenfalls schnell -> Angegriffen -> Haarausfall

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14
Q

Welche Grundreaktion liegt den einzelnen Therapieansätzen bei Krebs zugrunde?

A

Purin-Synthese und Pyrimidin-Synthese

  • > Ribonukleotide
  • > Desoxyribonukleotide
  • > DNA
  • > RNA
  • > Proteine
  • > Mikrotubuli
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15
Q

Welche Stoffe können die Purin-Synthese vermindern?

A

Folsäure-Analoga

Purin-Analoga

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16
Q

Welche Stoffe können die Pyrimidin-Synthese vermindern?

A

Pyrimidin-Analoga (z.B. 5-Fluoruracil)

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17
Q

Wie kann die Umwandlung von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden vermindert werden?

A

Einsatz von Hydroxyharnstoff (Inhibiert die Ribonukleosid-Reduktase)

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18
Q

Wie kann man auf die DNA einer Tumorzelle wirken? (Welche Therapieansätze existieren?)

A
  • DNA alkylieren (-> DNA-Quervernetzung)
  • Antibiotika (DNA-Interkalierung, d.h. zwischen DNA schieben)
  • Topoisomerase hemmen
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19
Q

Wie kann man auf die Bildung von Proteinen einer Tumorzelle wirken?

A

Einsatz L-Asparaginase senkt Proteinsynthese

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20
Q

Wie kann man auf die Mikrotubuli einer Tumorzelle wirken?

A

Mitosehemmstoffe:

  • Vinca-Alkaloide
  • Taxane
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21
Q

Wie wirken Alkylantien auf Tumorzellen?

Welche Derivate sind hierbei zu nennen?

A

Alkylieren DNA -> Kann zu Quervernetzungen der DNA führen

Stickstoff-Lost Derivate

22
Q

Stickstoff-Lost

Wie sieht es aus?

Was bewirkt es?

Als was wurde es als erstes eingesetzt?

A

Alkylierung der DNA

Eingesetzt als Kampfgas

23
Q

Ifosfamid

Gegen was eingesetzt?

A

Bei Tumoren zur Alkylierung der DNA

24
Q

Trofosfamid

Gegen was eingesetzt?

A

Gegen Tumore zur Alkylierung der DNA

25
Q

Thiotepa

Gegen was eingesetzt?

Wie und welcher Teil des Moleküls vermittelt diese Wirkung?

A

Alkylierung von DNA in Tumoren

Azeridinium -> Stickstoff kann mit nukleophilen Zentren der DNA wechselwirken

26
Q

Busulfan

Welche Wirkung hat es?

Wie ist diese Reaktivität zu begründen?

A

Alkyliert DNA

Die gute Abgangsgruppe ist für die hohe Reaktivität verantwortlich

27
Q

Carmustin

Welche Wirkung hat es?

Welche funktionelle Gruppe ist hier zu erwähnen?

A

Alkyliert die DNA

Ist ein Nitrosoharnstoff

28
Q

Lomustin

Welche Wirkung hat es?

Welche funktionelle Gruppe ist hier zu erwähnen?

A

Alkyliert die DNA

Ist ein Nitrosoharnstoff

29
Q

Platin-Verbindungen

Wie ist die Aktivierungsreaktion von Cisplatin?

Welche Funktion haben diese?

A

Alkyliert die DNA

30
Q

Carboplatin

Welche Wirkung hat der Stoff?

A

Alkylierung von DNA

31
Q

Aziridin

Struktur?

A
32
Q

Stickstoff-Lost kann zur Alkylierung der DNA eingesetzt werden.

Welche Verbindung wird dabei gebildet, die diesen Effekt vermittelt?

Was ist das Problem dieses Medikaments?

A

Es bildet sich ein Aziridin

Stickstoff Atom kann positiv geladen sein und von einem N-Atom der DNA angegriffen werden.

-> Bindung bildet sich aus

Die Verbindung ist zu reaktiv. d.h. Aziridin bildet sich zu schnell.

-> Keine orale Gabe möglich

33
Q

Stickstoff-Lost ist sehr reaktiv

Wie kann dieses Problem gelöst werden, so dass eine orale Gabe möglich wird?

A

Rest ändern -> Nukleophilie des Stickstoffs herabsetzen

-> Orale Gabe möglich

34
Q

Melphalan

Für was wird es eingesetzt?

Von was leitet es sich ab?

Welcher “Trick” wurde hier ausgenutzt (ADMET)?

A

Eingesetzt als Alkylierungsmittel der DNA

Leitet sich von Stickstoff-Lost ab

Kann mit Hilfe eines Aminosäuretransporters im Darm aufgenommen werden.

35
Q

Wie sieht die Reaktion zwischen Stickstoff-Lost Aziridin und DNA aus?

A

Im Weiteren kommt es zu Cross-Linking der DNA

36
Q

Ifosfamid

Was ist die Idee hinter dem Phosphamid?

Warum muss dieses Medikament intravenös verabreicht werden und nicht oral?

A

Dient als Prodrug und wird langsam von CYP Enzymen zur Wirkform abgebaut (CYP 3A4)

Wird nur sehr langsam von CYP Enzymen zur Wirkform umgesetzt

  • > Brauche höhere Konzentration um Wirkung zu erreichen
  • > Ermöglicht eine CYP aktivierte Nebenreaktion
  • > Abspaltung von Chlor Acetaldehyd
  • > Wirkt im ZNS toxisch

Bei intravenöser Gabe kann die eingesetzte Konzentration niedriger gehalten werden.

37
Q

Ifosfamid und Trofosfamid werden beide zu Cyclophosphamid umgesetzt

Wie lautet die Reaktion der Aktivierung des Prodrugs Cyclophosphamid?

A
38
Q

Cyclophosphamid wirkt Urotoxisch

Was heißt dies und warum tritt es auf?

Wie kann man dies beheben?

A

Schädigung der Harnwege

-> Bei der Umsetzung zum aktiven Metaboliten entsteht Acrolein welches ein Michael-Akzeptor-System ist

Gabe von MESNA (2-Mercaptoethansulfonat-Natrium)

  • > Thiolgruppe kann irreversibel am Acrolein angreifen
  • > Inaktivierung von Acrolein
39
Q

Nitrosoharnstoffverbindungen

Was ist das Besondere an diesen Verbindungen? (Ihren Einsatz betreffend)

Wie sehen Nitrosoharnstoffverbindungen aus?

A

Haben eine hohe Lipophilie und können die BBB überwinden!

-> Einsatz gegen Hirntumore

40
Q

Nitrosoharnstoffverbindungen

Können sowohl Carbamoylation als auch Alkylation durchführen.

Zeige die Carbamoylation ausgehend von Carmustin in Gegenwart von Hydroxylionen.

A
41
Q

Nitrosoharnstoffverbindungen

Können sowohl Carbamoylation als auch Alkylation durchführen.

Zeige die Alkylation ausgehend von Carmustin in Gegenwart von Hydroxylionen.

A
42
Q

Zu welcher Stoffgruppe gehört Nimustin?

Welchen Effekt hat es?

Welche Besonderheit hat es?

A

Nitrosoharnstoff Derivat

Alkyliert DNA und führt zu Cross-Links bei Tumorzellen

Kann die BBB überwinden -> Gegen Hirntumore einsetzbar

43
Q

Streptozocin

Welcher Klasse von Wirkstoffen gehört die Verbindung an?

Für was wird der Stoff eingesetzt?

Was ist das Target?

A

Nitrosoharnstoff Verbindungen

Behandlung von Insulinomen

Beta Zellen des Pankreas

44
Q

Streptozocin

Was ist der aktive Metabolit, der die Wirkung vermittelt?

Warum ist der Nitrosoharnstoff mit Glucose verbunden?

A

Carbeniumion (CH3+)

Beta Zellen haben hohe Dichte an GLUT 2 Transporter in der Membran

  • > Transportieren Glucose in Zelle (In diesem Fall Streptozocin)
  • > Erst in Zelle erfolgt die Spaltung
45
Q

Busulfan /Treosulfan

Welche Struktur ist charakteristisch?

Für was wird es eingesetzt?

A

Methansulfonsäureester

Eingesetzt gegen chronische myeloische Leukämie (Bestimmt Form von Blutkrebs)

46
Q

Wie vermittelt Busulfan seine Wirkung?

A

Sulfonsäure ist eine gute Abgangsgruppe

47
Q

Treosulfan

Wie vermittelt es seine Wirkung?

A

TREO Verbindung erlaubt intramolekulare Ringbildung (Gute Abgangsgruppe beachten!)

Diepoxid kann DNA alkylieren und dann Querverbindungen bilden.

48
Q

ThioTEPA

Welche zwei möglichen Erklärungsmechanismen gibt es für die alkylierende Wirkung dieses Medikaments?

A
49
Q

Urogenitaltrakt

Was versteht man darunter?

A

Harnorgane + Geschlechtsorgane

50
Q

Cytostatische Platinverbindungen

Zur Behandlung welcher Tumore werden sie eingesetzt?

Bei späteren Platinverbindungen wurden die Chlor Atome gegen größere Gruppen ausgetauscht. Was für einen Vorteil hat dies?

A

Behandlung von Tumoren des Urogenitaltraktes

Durch Einführung anderen Gruppen ist Bioaktivierung verlangsamt.

51
Q

Cisplatin

Wie ist die Reaktion mit der DNA?

  1. +2 H2O
    • DNA (HX-R)
A

Macht Komplexbildung aber wird trotzdem den Alkylierungen zugerechnet.

52
Q

Cytostatische Platinverbindungen

Warum wird Platin und nicht Nickel verwendet, obwohl beide in der selben Hauptgruppe stehen?

A

Platin macht quadratisch planaren Komplex der cis vorliegt.

Nickel ist zwar viel billiger aber macht tetraedrischen Komplex -> Unwirksam