Vorlesung 4: Cytostatika I

Question 1

Welche zwei Vorgehen in der Pharmakotherapie existieren?

Answer 1

Klassische Chemotherapeutika (Zytostatika)

“gezielte” Therapiekonzepte (“targeted therapy”)

Question 2

Was sind Beispiele zu klassischen Chemotherapeutika (Zytostatika)?

Answer 2

Klassische Chemotherapeutika:

• Antimetabolite
• Alkylantien
• Mitosehemmstoffe
• Topoisomerasehemmstoffe
• Antibiotikaderivate
• Enzyme (Asparaginase)

Question 3

Was sind Beispiele zu “gezielte” Therapiekonzepte (“targeted therapy”)?

Answer 3

• Antikörper
• Zytokine
• Tyrosinkinaseinhibitoren
• Proteaseominhibitoren
• Immunmodulatoren
• PARP-Inhibitoren

Question 4

Was versteht man in der Chemotherapie unter kurative Therapie?

Answer 4

Heilung ist möglich (z.B. maligne Lymphome, Hoden-Ca)

Question 5

Was versteht man in der Chemotherapie unter palliative Therapie?

Answer 5

Verbesserung der Lebensqualität, ohne Heilung

Question 6

Was versteht man in der Chemotherapie unter Neoadjuvante Therapie?

Answer 6

Präoperative Chemotherapie

• > Ziel ist die Verkleinerung der Tumorgröße
• > Verhindern der Metastasierung vor dem kurativen Eingriff

Question 7

Was versteht man in der Chemotherapie unter Adjuvante Therapie?

Answer 7

Verhinderung von Rezidiven und Metastasen

Question 8

Krebst entsteht durch Verlust der Kontrolle über den Zellzyklus

Was sind die unterschiedlichen Phasen des Zellzyklus?

In welchen Phasen des Zellzyklus gibt es Checkpoints?

Wodurch werden diese gelenkt?

Answer 8

G1 -> S-Phase -> G2 -> M-Phase

Checkpoint 1: G1 -> S-Phase

Spindelcheckpoint: G2 -> M-Phase

Question 9

Welche Stoffe wirken Zellteilungsphasen unabhängig?

Answer 9

Alkylantien (Bringen Alkylgruppen in die DNA ein)

Question 10

Welche Stoffe wirken auf die Mitose?

Answer 10

• Vinca-Alkaloide
• Taxane

Question 11

Welche Stoffe wirken auf die G2 Phase?

Answer 11

Bleomycin

Question 12

Welche Stoffe wirken auf die S-Phase?

Answer 12

Pyrimidinanaloge

Purinanaloge

Topoismoerasehemmstoffe

Hydroxyharnstoff

Question 13

Erkläre die unerwünschten Nebenwirkungen beim Einsatz von Cytostatika:

• Anämie
• Diarrhoe
• Übelkeit/Erbrechen
• Haarausfall

Answer 13

Cytostatika töten Zellen die eine hohe Zellteilungsrate besitzen

Knochenmarsuppression -> Blutbild verändert (Anämie)

Schleimhautzellen geschädigt -> Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen

Haarfolikel teilen sich ebenfalls schnell -> Angegriffen -> Haarausfall

Question 14

Welche Grundreaktion liegt den einzelnen Therapieansätzen bei Krebs zugrunde?

Answer 14

Purin-Synthese und Pyrimidin-Synthese

• > Ribonukleotide
• > Desoxyribonukleotide
• > DNA
• > RNA
• > Proteine
• > Mikrotubuli

Question 15

Welche Stoffe können die Purin-Synthese vermindern?

Answer 15

Folsäure-Analoga

Purin-Analoga

Question 16

Welche Stoffe können die Pyrimidin-Synthese vermindern?

Answer 16

Pyrimidin-Analoga (z.B. 5-Fluoruracil)

Question 17

Wie kann die Umwandlung von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden vermindert werden?

Answer 17

Einsatz von Hydroxyharnstoff (Inhibiert die Ribonukleosid-Reduktase)

Question 18

Wie kann man auf die DNA einer Tumorzelle wirken? (Welche Therapieansätze existieren?)

Answer 18

• DNA alkylieren (-> DNA-Quervernetzung)
• Antibiotika (DNA-Interkalierung, d.h. zwischen DNA schieben)
• Topoisomerase hemmen

Question 19

Wie kann man auf die Bildung von Proteinen einer Tumorzelle wirken?

Answer 19

Einsatz L-Asparaginase senkt Proteinsynthese

Question 20

Wie kann man auf die Mikrotubuli einer Tumorzelle wirken?

Answer 20

Mitosehemmstoffe:

• Vinca-Alkaloide
• Taxane

Question 21

Wie wirken Alkylantien auf Tumorzellen?

Welche Derivate sind hierbei zu nennen?

Answer 21

Alkylieren DNA -> Kann zu Quervernetzungen der DNA führen

Stickstoff-Lost Derivate

Question 22

Stickstoff-Lost

Wie sieht es aus?

Was bewirkt es?

Als was wurde es als erstes eingesetzt?

Answer 22

Alkylierung der DNA

Eingesetzt als Kampfgas

Question 23

Ifosfamid

Gegen was eingesetzt?

Answer 23

Bei Tumoren zur Alkylierung der DNA

Question 24

Trofosfamid

Gegen was eingesetzt?

Answer 24

Gegen Tumore zur Alkylierung der DNA

Question 25

Thiotepa Gegen was eingesetzt? Wie und welcher Teil des Moleküls vermittelt diese Wirkung?

Answer 25

Alkylierung von DNA in Tumoren Azeridinium -\> Stickstoff kann mit nukleophilen Zentren der DNA wechselwirken

Question 26

Busulfan Welche Wirkung hat es? Wie ist diese Reaktivität zu begründen?

Answer 26

Alkyliert DNA Die gute Abgangsgruppe ist für die hohe Reaktivität verantwortlich

Question 27

Carmustin Welche Wirkung hat es? Welche funktionelle Gruppe ist hier zu erwähnen?

Answer 27

Alkyliert die DNA Ist ein Nitrosoharnstoff

Question 28

Lomustin Welche Wirkung hat es? Welche funktionelle Gruppe ist hier zu erwähnen?

Answer 28

Alkyliert die DNA Ist ein Nitrosoharnstoff

Question 29

Platin-Verbindungen Wie ist die Aktivierungsreaktion von Cisplatin? Welche Funktion haben diese?

Answer 29

Alkyliert die DNA

Question 30

Carboplatin Welche Wirkung hat der Stoff?

Answer 30

Alkylierung von DNA

Question 31

Aziridin Struktur?

Answer 31

Question 32

Stickstoff-Lost kann zur Alkylierung der DNA eingesetzt werden. Welche Verbindung wird dabei gebildet, die diesen Effekt vermittelt? Was ist das Problem dieses Medikaments?

Answer 32

Es bildet sich ein Aziridin Stickstoff Atom kann positiv geladen sein und von einem N-Atom der DNA angegriffen werden. -\> Bindung bildet sich aus Die Verbindung ist zu reaktiv. d.h. Aziridin bildet sich zu schnell. -\> Keine orale Gabe möglich

Question 33

Stickstoff-Lost ist sehr reaktiv Wie kann dieses Problem gelöst werden, so dass eine orale Gabe möglich wird?

Answer 33

Rest ändern -\> Nukleophilie des Stickstoffs herabsetzen -\> Orale Gabe möglich

Question 34

Melphalan Für was wird es eingesetzt? Von was leitet es sich ab? Welcher "Trick" wurde hier ausgenutzt (ADMET)?

Answer 34

Eingesetzt als Alkylierungsmittel der DNA Leitet sich von Stickstoff-Lost ab Kann mit Hilfe eines Aminosäuretransporters im Darm aufgenommen werden.

Question 35

Wie sieht die Reaktion zwischen Stickstoff-Lost Aziridin und DNA aus?

Answer 35

Im Weiteren kommt es zu _Cross-Linking der DNA_

Question 36

Ifosfamid Was ist die Idee hinter dem Phosphamid? Warum muss dieses Medikament intravenös verabreicht werden und nicht oral?

Answer 36

Dient als Prodrug und wird langsam von CYP Enzymen zur Wirkform abgebaut (CYP 3A4) Wird nur sehr langsam von CYP Enzymen zur Wirkform umgesetzt - \> Brauche höhere Konzentration um Wirkung zu erreichen - \> Ermöglicht eine CYP aktivierte Nebenreaktion - \> Abspaltung von Chlor Acetaldehyd - \> Wirkt im ZNS toxisch Bei intravenöser Gabe kann die eingesetzte Konzentration niedriger gehalten werden.

Question 37

Ifosfamid und Trofosfamid werden beide zu Cyclophosphamid umgesetzt Wie lautet die Reaktion der Aktivierung des Prodrugs Cyclophosphamid?

Answer 37

Question 38

Cyclophosphamid wirkt Urotoxisch Was heißt dies und warum tritt es auf? Wie kann man dies beheben?

Answer 38

Schädigung der Harnwege -\> Bei der Umsetzung zum aktiven Metaboliten entsteht Acrolein welches ein Michael-Akzeptor-System ist Gabe von MESNA (2-Mercaptoethansulfonat-Natrium) - \> Thiolgruppe kann irreversibel am Acrolein angreifen - \> Inaktivierung von Acrolein

Question 39

Nitrosoharnstoffverbindungen Was ist das Besondere an diesen Verbindungen? (Ihren Einsatz betreffend) Wie sehen Nitrosoharnstoffverbindungen aus?

Answer 39

Haben eine hohe Lipophilie und können die BBB überwinden! -\> Einsatz gegen Hirntumore

Question 40

Nitrosoharnstoffverbindungen Können sowohl Carbamoylation als auch Alkylation durchführen. Zeige die Carbamoylation ausgehend von Carmustin in Gegenwart von Hydroxylionen.

Answer 40

Question 41

Nitrosoharnstoffverbindungen Können sowohl Carbamoylation als auch Alkylation durchführen. Zeige die Alkylation ausgehend von Carmustin in Gegenwart von Hydroxylionen.

Answer 41

Question 42

Zu welcher Stoffgruppe gehört Nimustin? Welchen Effekt hat es? Welche Besonderheit hat es?

Answer 42

Nitrosoharnstoff Derivat Alkyliert DNA und führt zu Cross-Links bei Tumorzellen Kann die BBB überwinden -\> Gegen Hirntumore einsetzbar

Question 43

Streptozocin Welcher Klasse von Wirkstoffen gehört die Verbindung an? Für was wird der Stoff eingesetzt? Was ist das Target?

Answer 43

Nitrosoharnstoff Verbindungen Behandlung von Insulinomen Beta Zellen des Pankreas

Question 44

Streptozocin Was ist der aktive Metabolit, der die Wirkung vermittelt? Warum ist der Nitrosoharnstoff mit Glucose verbunden?

Answer 44

Carbeniumion (CH₃⁺) Beta Zellen haben hohe Dichte an GLUT 2 Transporter in der Membran - \> Transportieren Glucose in Zelle (In diesem Fall Streptozocin) - \> Erst in Zelle erfolgt die Spaltung

Question 45

Busulfan /Treosulfan Welche Struktur ist charakteristisch? Für was wird es eingesetzt?

Answer 45

Methansulfonsäureester Eingesetzt gegen chronische myeloische Leukämie (Bestimmt Form von Blutkrebs)

Question 46

Wie vermittelt Busulfan seine Wirkung?

Answer 46

Sulfonsäure ist eine gute Abgangsgruppe

Question 47

Treosulfan Wie vermittelt es seine Wirkung?

Answer 47

TREO Verbindung erlaubt intramolekulare Ringbildung (Gute Abgangsgruppe beachten!) Diepoxid kann DNA alkylieren und dann Querverbindungen bilden.

Question 48

ThioTEPA Welche zwei möglichen Erklärungsmechanismen gibt es für die alkylierende Wirkung dieses Medikaments?

Answer 48

Question 49

Urogenitaltrakt Was versteht man darunter?

Answer 49

Harnorgane + Geschlechtsorgane

Question 50

Cytostatische Platinverbindungen Zur Behandlung welcher Tumore werden sie eingesetzt? Bei späteren Platinverbindungen wurden die Chlor Atome gegen größere Gruppen ausgetauscht. Was für einen Vorteil hat dies?

Answer 50

Behandlung von Tumoren des Urogenitaltraktes Durch Einführung anderen Gruppen ist Bioaktivierung verlangsamt.

Question 51

Cisplatin Wie ist die Reaktion mit der DNA? 1. +2 H₂O 2. + DNA (HX-R)

Answer 51

Macht _Komplexbildung_ aber wird trotzdem den Alkylierungen zugerechnet.

Question 52

Cytostatische Platinverbindungen Warum wird Platin und nicht Nickel verwendet, obwohl beide in der selben Hauptgruppe stehen?

Answer 52

Platin macht _quadratisch planaren Komplex_ der _cis_ vorliegt. Nickel ist zwar viel billiger aber macht tetraedrischen Komplex -\> Unwirksam