Vortrag Gruppe 3:Struktur-Permeablitätsbeziehung semipeptidischer Makrozyklen

Question 1

Wieso können einige, bisher als „undruggable“ geltende Targets mit Makrozyklen adressiert werden?

Answer 1

flachen Struktur der Makrozyklen> WW mit planaren Proteinen

Klassische Protein-Targets besitzen eine Bindungstasche, welche vielseitige Wechselwirkung des Wirkstoffs erlaubt.

Question 2

Was sind Vorteile von semipeptidischen Makrozyklen gegenüber peptidischen Makrozyklen?

Answer 2

• Kombination niedermolekularer Strukturelemente (aliphatischer Linker) und physikochemisches Profil der peptidischen Makrozyklen (Protein-Protein-Interaktion).

Aliphatische Linker erlauben eine größere Flexibilität des Makrozyklus

Verbesserung bei der Ausbildung von intramolekularen Wasserstoffbrückenbindungen > Verbesserung der Permeabilität.

• synthetisch sehr leicht zugänglich.

Question 3

Wieso wurden Leu, Ala und Phe verwendet und nicht z.B. Arg, His, Lys, Asp etc? Welchen Einfluss hätten diese Aminosäuren auf die passive Membrangängigkeit?

Answer 3

• Die Verwendung der gewählten Aminosäuren Leu, Ala und Phe beruht auf ihrer leichten Identifizierbarkeit im NMR
• (und literaturbekannten clogD7,5)

Polarisierte Substituenten der Aminosäureseitenketten sorgen für eine geringere Permeabilität durch die lipophile Umgebung der Membran.

Question 4

Welchen Bindungsterm kann ein zyklisches Peptid im Vergleich zu seinem offenkettigen Pendant optimieren? Wieso?

Answer 4

• Zyklische, peptidische Makrozyklen besitzen weniger Freiheitsgrade.
• Optimalerweise: durch Ringschluss bereits Erreichen der für die Bindung benötigten Konformation
• Durch diese Vororganisation zur Interaktion mit dem Target kann die Entropiestrafe reduziert werden.

Question 5

Wozu wurde in MD-Simulationen mit Chloroform und Wasser als Medium berechnet? Stichwort: LDC = low dielectric conformation

Answer 5

• Chloroform und Wasser dienen in MD-Simulationen der Imitation der körpereigenen Umgebung. Hierbei entspricht Chloroform der Zellmembran und Wasser der übrigen Umgebung.
• Simulation der strukturellen Variationen der Wirkstoffe im jeweils gewählten Lösungsmittel > Substanzen: Konformationsänderung dem Medium entsprechend
• So werden in Chloroform die hydrophilen Bereiche abgeschirmt, während in Wasser die lipophilen Bereiche kaschiert werden.

Question 6

Welcher Unterschied ergab sich beim Vergleich der Simulationen von (CH2)2 als Linker zu (CH2)5? Welchen Einfluss hat eine erhöhte Flexibilität der Makrozyklen auf die Membranpermeabilität?

Answer 6

• Die größere Kettenlänge des Linkers sorgt für eine gesteigerte Flexibilität des Makrozyklus.
• Die erhöhte Flexibilität sorgt für eine bessere Permeabilität
• Grund: bessere Abschirmung der Polarität durch Anpassung der Konformation in verschiedenen Umgebungsmedien.
• Stichwort: chameleonic properties

Question 7

In welcher Umgebung ist die Bildung von IMHB bevorzugt?

IMHB-intramoleklare H-Brücken

Answer 7

In lipophiler Umgebung, da dadurch die polare Oberfläche reduziert wird.

Question 8

Warum wird manchmal beim Caco-2 Assay Ivamectin hinzugegeben?

Answer 8

• Zur Inhibition des P-gp (P-Glykoprotein). P-gp ist ein Efflux-Transporter.
• Zur Untersuchung, ob sich der beobachtete Effekt auf den aktiven Efflux oder die passive Permeabilität auswirkt
• Inhibition Transporter

Question 9

Wie unterscheidet sich die Polarität von Peptiden zu ihren korrespondierenden Peptoiden?

Answer 9

• Peptide besitzen im Vergleich zu Peptoiden am peptidischen Stickstoff Protonen
• Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen
• Dadurch sind Peptoide weniger polar als Peptide.

Question 10

Warum reicht bei Makrozyklen der LogP Wert nicht zur Vorhersage der Membrangängigkeit aus?

Answer 10

• Aufgrund des Chamäleon-Effekts:
• verschiedenen Konformere eines Makrozyklus, je nach Umgebungsmedium, unterschiedliche Permeabilitäten
• Daher ist es in diesem Fall sinnvoll, auch ein Optimum der 3D-PSA in Wasser und Chloroform zu berechnen.