Gruppe 11: Neue Arzneistoffe Flashcards
Inargivir soproxil
Was ist ein typisches Strukturmerkmal dieser Verbindung?
Bioaktivierung dieser Verbindung?
Gegen was eingesetzt?
Nukleotidanaloga (Dinukleotid + Prodrug)
Isopropanol, CO2, Formaldehyd
Chronische Hepatitis B Infektion
Wirkt auf Serokonversion. Ziel ist das HBV-DNA unterhalb der Nachweisgrenze sinkt
Inargivir soproxil (Gegen Hepatitis B)
Wo und wie wird der Wirkstoff hinein transportiert?
Welche Wirkung hat das Medikament in der Zelle?
In Hepatozyten über Anionentransporter eingeführt
Wirkt auf Serokonversion. -> Ziel ist das HBV-DNA unterhalb der Nachweisgrenze sinkt:
Wirkt auf NOD2 -> Interferon + Cytokine gebildet -> Apoptose der infizierten Zelle
UND Hemmt HBV Polymerase -> Keine neue Virus DNA
Brexpiprazol
Auf was wirkt es?
Gegen was eingesetzt?
Wirkt als 5-HT1A-Agonist und 5-HT2A-Antagonist (Serotonin Rezeptor)
Wirkt auf D2-Rezeptor entweder als Agonist oder Antagonist, abhängig von der Dopamin Konzentration
Gegen Schizophrenie und als Add-on bei Depressionen
Eluxadolin
Gegen was eingesetzt?
Wie wirkt es?
Auf welche Rezeptoren wirkt es?
Was kann man über diese Rezeptoren beim Reizdarmsyndrom sagen?
Reizdarmsyndrom
Setz Darmmotilität herab und reduziert die Hypersensitivität
Wirkt auf kappa und μ-Opioid-Rezeptor als Agonist und auf Sigma-Opioid-Rezeptor als Antagonist
-> Sind beim Reizdarmsyndrom erhöht
Eluxadolin
Was ist der Vorläufer hiervon gewesen?
Was ist der Vorteil gegenüber dem Vorläufer?
Vorläufer war Loperamid
Loperamid hat als Nebenwirkung zu Verstopfungen geführt weil es nur Darmperistaltik verringert hat
Vorteil Eluxadolin: Sigma-Opioid-Rezeptor als Antagonist -> Erhöht Darm Tonus -> Keine Verstopfung
Upadacitinib
Als was eingesetzt?
Was kann man damit behandeln?
Auf was wirkt es in der Zelle?
Immunsuppressivum (Anti Inflammatorisch, Antiproliferativ)
Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn
Selektiver, reversibler Inhibitor der Januskinase (JAK) 1 (Sind Tyrosinkinasen im Cytosol) -> Sind an Zytokin Rezeptoren assoziiert -> Signaltransduktion von Inflammatorischen Zytokinen
Entecavir
Gegen was wird es eingesetzt? Woran lässt sich dies erkennen?
Was muss im Körper passieren damit es wirken kann?
Therapie der Hepatitis B, Nucleosid-Analoga -> Guanosin-Nukleosidanalogon
Im Körper durch Phosphorylierung in aktive Form überführt (Triphosphat)
-> Konkurriert mit Deoxyguanosin-Triphosphat um die Bindestelle der viralen Polymerase.
Tenofovir
Gegen was wird es eingesetzt? Woran lässt sich dies erkennen?
Welches besondere Strukturmerkmal ist hier hervorzuheben im Vergleich zu anderen ähnlichen Wirkstoffen?
Was muss im Körper passieren damit es wirken kann?
Therapie der Hepatitis B (DNA-Virus) und auch bei HIV (RNA [Retrovirus]), Adenosinmonophosphat-Nukleotid-Analogon
Phosphonsäure und kein Phosphat
In einer infizierten Zelle zu Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert
-> Konkurriert mit dem natürlichen
Substrat der viralen DNA-Polymerase Desoxyadenosintriphosphat
-> Hemmt Enzym und hemmt durch den Einbau als Base die Replikation des Virus
Welche Bedeutung hat die Pegylierung (Struktur angeben) im PEG-Interferon α?
Als Pegylierung bezeichnet man die Verknüpfung eines Moleküls mit Polyethylenglykol.
-> Retardierender Effekt: Verzögerte Resorption und Elimination
(Eliminationshalbwertszeit von 16-20 Stunden bei konventionellem auf über 70 Stunden bei pegyliertem Interferon α verlängert)
-> Interferon nur einmal in der Woche applizieren + höhere Ansprechraten
Welcher strukturelle Unterschied im Vergleich zu einem physiologischen Dinukleotid ist im Inarigivir zu erkennen? Erklären Sie die Bedeutung dieser Variation!
Ein Sauerstoff-Atom der Phosphatgruppe ist bei Inarigivir soproxil durch ein Schwefel-Atom zu einem Phosphothioat substituiert.
- -> Stabilität durch erhöhte Resistenz gegen Nukleasen verbessert.
- -> Phosphothioate binden im Vergleich zu Phosphodiestern stärker an Plasmaproteine -> besser Verteilung im Gewebe + langsamer metabolisiert und ausgeschieden.
- -> Phosphoratom wird durch die Modifikation zu einem Chiralitätszentrum
-> Diastereomerenbildung.
Wie ist die leberzellspezifische Wirkung von Inarigivir zu erklären?
Inarigivir soproxil wird mittels OATP-1 und OAT-1 (Anionentransporter) in die Hepatocyten transportiert. OATP1B1 und OATP1B3 kommen hauptsächlich in der Leber vor, wodurch die Wirkung von Inarigivir in der Leber erklärt wird.
Was verstehen Sie unter einem atypischen Neuroleptikum- im Vergleich zu einem typischen Neuroleptikum?
- > Aussehen typischer Neuroleptika?
- > Wie nennen sich die unerwünschten Nebenwirkungen?
- > Was ist hier der Unterschied zwischen typischen/atypischen Neuroleptika?
Annähernd planares Dreiringsystem
Extrapyramidalmotorische Störungen (EPS) (Störung im Bewegungsablauf. Es kommt zu einer Zunahme oder Verminderung der Bewegungen, verbunden mit erhöhtem oder vermindertem Spannungszustand der Muskeln.
Größeres therapeutisches Fenster zwischen antipsychotischem Effekt und EPS der Atypika, sodass bei den Atypika EPS erst in höheren Dosisbereichen auftreten.
Typisches/Atypisches Neuroleptikum
Wie lässt sich das größere therapeutische Fenster zwischen antipsychotischem Effekt und EPS der Atypika erklären?
- „Fast-off-D2“-Theorie: Atypischen Neuroleptika lösen sich deutlich schneller vom D2-Rezeptor.
- > Diese sind nur transient besetzt.
- Beispiel: Im Gegensatz zu Haloperidol diffundiert Clozapin bei einer Dopaminausschüttung vom Rezeptor ab und bindet erst bei einem sinkenden Dopaminspiegel wieder.
- Ist nur ein partieller Agonist -> Erreicht keinen 100% Effekt
Im Brexipiprazol sind im Vergleich zum Aripiprazol zwei Strukturveränderungen vorgenommen worden. Erklären Sie die Strategie dieser Variation!
- Benzothiophenring
- > größere hydrophobe Bereiche
- > Bindung entropisch begünstigt weil Entropieverlust geringer wird → Bindungstasche wird besser und vollständiger ausgefüllt, Verbesserung der Selektivität → Pharmakodynamik optimiert
- α, β- ungesättigtes Lactam → Dehydrovariante, direkt aktiv, weniger Interaktionen mit z.B. CYP-Inhibitoren → Pharmakokinetik optimiert
Handelt es sich beim Brexipiprazol um eine Scheininnovation, Schrittinnovation oder eine Sprunginnovation?
Wie heißen die Enzyme die den gesättigten Ring zum ungesättigten Ring machen?
Schritt oder Scheininnovation -> Veränderung ist da aber gibt große Ähnlichkeit mit dem vorherigen Wirkstoff
Dehydrogenasen
Erklären Sie das Diagramm zur Rezeptoraffinität von Brexipiprazol im Vergleich zu Aripiprazol!
Die Diagramme stellen die Rezeptorbindungen der Arzneistoffe qualitativ (oben) und quantitativ (Streifen unten) dar.
Die unteren Streifen zeigen die Bindungspotenz, indem die größten Boxen links gezeigt werden und die schwächeren Bindungen rechts zu sehen sind.
Der D2-Rezeptor ist mit einer roten Linie markiert, die eine Potenz von 60-80 % Rezeptorbesetzung zeigt, wie es bei der Therapie der Schizophrenie vorgesehen ist. Somit haben die Boxen links davon bei therapeutischen Dosen eine höhere Besetzung im Vergleich zum D2-Rezeptor und die rechts vom D2-Rezeptor eine niedrigere.
Bezüglich Brexipiprazol zeigt sich im Vergleich zu Aripiprazol eine gleiche oder sogar höhere Bindungsaffinität an 5HT1A (Agonist), 5HT2A (Antagonist) und α1B (Antagonist) als an D2-Rezeptoren. Diese 3 Rezeptoren sind mit einer Milderung der EPS assoziiert und beim Brexipiprazol werden sie eher angesprochen als bei Aripiprazol, wo sie zwar aktiv sind, aber schwächere Bindungsaffinitäten aufweisen.
Zudem bindet Brexipiprazol weniger potent an den H1-Rezeptor, was weniger Potenzial zur Sedation, Benommenheit und Gewichtszunahme mit sich bringt.
Nennen Sie Gründe, warum Eluxadolin und Loperamid wenig bzw. keine zentralen Wirkungen auslösen.
Polare große Moleküle -> Kommen nicht über Blut Hirn Schranke
Gibt auch Exportproteine (ABC-Transporter) die die Wirkstoffe wieder zurück transportieren.
Besonders bei Loperamid: Geringe gastrointestinale Absorption, ausgeprägter First-Pass-Effekt, im Blut zu 95% an Plasmaproteine gebunden
- > Es ist also ohnehin nur eine geringe Menge die ankommt und wirkt
- > Gibt auch noch Transporter die aktiv das Loperamid wieder zurück transportieren
- > Geringe Wahrscheinlichkeit die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden
Was sind mögliche Biotransformationsreaktionen am Loperamid?
CYP Enzyme -> Alkohol in Benzolring einführen (Para Hydroxylierung)
Glucuronidierung am Alkohol
Bildung eines N-Oxids am tertiären Stickstoff
Oxidative Desalkylierung des Amin Stickstoffs
Vergleichen Sie im Hinblick auf das Wirkstoffdesign die Strukturen von Upadacitinib und Tofacitinib! Überlegen Sie, warum welche Veränderungen vorgenommen worden sein könnten!
Nitrilgruppe gegen Trifluoromethylgruppe ausgetauscht -> Metabolisierungsschutz
Piperidin gegen Pyrrolidin ausgetauscht -> Keine großen Veränderungen entropische/enthalpische Beiträge könnten sich aber ändern
Amid-Struktur gegen Harnstoff-Struktur ausgetauscht -> Harnstoff kann schwerer abgebaut werden -> Metabolisierungsschutz
Methylgruppe gegen Ethylgruppe ausgetauscht -> Lipophilie erhöht
Größeres Ringsystem eingeführt -> Bindetasche besser ausgefüllt und Rigidisierung
