Vorlesung 6: Antidiabetika I Flashcards
Jeder….Mensch hat Diabetes
Jeder 11. Mensch hat Diabetes
In welchen Zellen befinden sich GLUT-4-Transporter?
Insulin abhängig oder unabhängig?
Muskel- und Fettzellen
Insulin abhängig
Insulin
Anabol/Katabol?
Glucose Aufbau/Abbau in Zelle?
Glykogen Aufbau/Abbau in Leber?
Fett Aufbau/Abbau?
Proteinsynthese gefördert/gehemmt?
Anabol
Glucose Abbau in Zelle
Glykogen Aufbau in Leber
Fett Aufbau
Proteinsynthese gefördert
Zu was werden die Amadori Produkte, die durch Glycosylierung von Proteinen entstanden sind weiter umgesetzt?
Werden zu Pyrrole (frühe glykosylierte Produkte) und dann zu Imidazolen (fortgeschrittene glykosylierte Produkte)
Diabetes Diagnose
Welche Parameter müssen untersucht werden?
- Plasmaglukose
- HbA1c-Wert
- LDL
- Körpergewicht (BMI/waist to hip ratio)
- Blutdruck
Diabeter 4 Stufen
Wie unterscheiden sich die 4 Stufen?
- Stufe 1: HbA1c-Wert überwacht, Diät
- Stufe 2: Methformin
- Stufe 3: Methformin + (Insulin ODER weiteren Arzneistoff)
- Stufe 4: Methformin + Insulin + weitere Antidiabetika
Wie sieht Proinsulin aus?
Alpha-Kette
Beta-Kette
C-Peptid
3x Disulfidbrücken
Wie unterscheiden sich humanes und Schweineinsulin?
Wie kann man es in humanes Insulin umwandeln?
Unterscheiden sich nur in letzter Aminosäure der Beta-Kette
Schweineinsulin mit Trypsin behandeln -> Alanin der Beta-Kette abspalten
Wie ist der Isoelektrische Punkt (IEP) von Insulin?
Wie liegt das Insulin am IEP vor?
Welche Struktur bildet es und welchen Einfluss hat dies?
IEP = 5,4
Am IEP liegt Insulin als Zwitterion vor
Bildet Hexamerstruktur -> Wirkt auf Freisetzungskinetik, indem das Hexamer langsam aufgelöst und Insulin langsam freigesetzt wird
Pharmakokinetik Insulin
Welche endständige AS Sequenz an der Beta-Kette ist für die Bildung der Hexamerstruktur von Bedeutung?
Wie wird das Hexamer abgebaut?
Wie wirkt sich das auf die Kinetik aus?
Thr-Lys-Pro-R
Hexamer -> Dimere -> Monomere -> In Blutbahn
Freisetzung ist VERZÖGERT
Pharmakokinetik Insulin
Wie kann man Insulin Kristalle bilden?
Wie ist die Pharmakokinetik dieser Insulin Kristalle?
Insulin Kristalle durch Zugabe von Zink Ionen
Freisetzung von Insulin stark verzögert und erfolgt über mehrere Stunden
Pharmakokinetik Insulin
Insulin lispro: Beta-Kette hat Thr-Pro-Lys-R
Was hat das zur Folge?
Keine Hexamer Bildung
- > Direkt Monomere
- > Sehr schnelle Freisetzung und danach starker Abfall
Pharmakokinetik Insulin
Insulin Glargin: Beta-Kette hat Arg-Arg-Thr-Lys-Pro-R
Und Alpha Kette Glycin an 21 Ende
Was ist die Folge hiervon?
Isoelektrischer Punkt verändert von 5,4 auf ca. 7
- > Im Gewebe bei pH = 7 fällt dieses Insulin als Kristalle aus, weil die Löslichkeit am IEP am geringsten ist
- > Langsame Freisetzung von Insulin (Verzögerte Kinetik)
Pharmakokinetik Insulin
Welche Insulin Derivate verursachen den jeweiligen Effekt?
Regular Insulin: Normales Insulin mit Maximum nach ca 30 Minuten bis 1 Stunde
Lange wirksame Insuline: Basalinsuline
NPH: Neutral Protamin Hagedorn
Insulin detemir
Wieso ist es ein Basalinsulin?
Wie kommt diese Wirkung zustande?
Threonin entfernt
Lysin mit einer Fettsäure verestert
-> starke Selbstassoziation von Insulin detemir-Molekülen an der Injektionsstelle
UND Albuminbindung über die Fettsäure-Seitenkette
Orale Antidiabetika (Methformin)
Was ist seine Wirkung?
- Hemmt Zuckerneubildung in der Leber
- Erhöht Insulinempfindlichkeit der Zellen
Orale Antidiabetika (Thiazolidinedione (Glitazone))
Was bewirken sie?
Steigern Insulinempfindlichkeit (v.a. Muskelzellen)
-> Mehr Zucker aus dem Blut aufgenommen
Orale Antidiabetika (SGLT2-Hemmer)
Was ist ihre Funktion?
Hemmen Wiederaufnahme von filtrierten Zucker in der Niere
-> Mehr Glucose über Harn ausgeschieden
Orale Antidiabetika (Alpha-Glukosidasehemmer)
Was bewirken sie?
Verhindern Spaltung von Zucker in den oberen Darmabschnitten
-> Weniger Zucker ins Blut aufgenommen
Orale Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe und Glinide)
Was bewirken sie?
Fördern Freisetzung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse
-> Zucker wird vermehrt in Zellen aufgenommen
Orale Antidiabetika (GLP-1-Analoga und DPP-4-Hemmer (Gliptine))
Wie wirken sie?
Verstärken die Wirkung des Darmhormons GLP-1
- > GLP-1 fördert die Ausschüttung von Insulin
- > GLP-1 hemmt die Ausschüttung von Glukagon
- > Blutzuckerspiegel sinkt
Einteilung orale Antidiabetika
Welche zwei Strategien existieren?
+ Jeweils ein Beispiel
insulinotrop: Stimulation der Insulinfreisetzung
- Sulfonylharnstoffe
- Glinide
- GLP-1-Agonisten
- DPP-4-Inhibitoren
nicht-insulinotrop: Reduktion der Insulin-Resistenz
- Biguanide
- Gliflozine (SGLT-2-Inhibitoren)
- Glitazone
- Alpha-Glucosidase-Inhibitoren
Einteilung orale Antidiabetika
Was versteht man unter insulinotrop und was unter nicht-insulinotrop?
insulinotrop: Stimulation der Insulinfreisetzung
nicht-insulinotrop: Reduktion der Insulin-Resistenz
Wie wird der Insulinspiegel im Blut normalerweise geregelt?
- Glucose im Blut steigt
- Aufnahme Glucose über GLUT2
- Glucose Metabolismus -> ATP steigt
- ATP hemmt KATP-Kanal -> Depolarisation Zelle
- Depolarisation -> Ca2+-Kanäle geöffnet
- Ca2+ bewirkt Exozytose
Was für Nachteile hat der Einsatz von Sulfonylharnstoffen?
- Down-Regulation SUR1 (Wenn Dauerstimulation -> Wirkverlust)
- Kann Hyperinsulinämie verursachen
- > Bewirkt Hypoglykämie
- > Gewichtszunahme
Worauf wirken Sulfonylharnstoffe?
Binden an KATP-Kanal
Der Rezeptor ist: SUR1 (Sulfonylurea)
Welche positiven Effekt hat der Einsatz von Sulfonylharnstoffen?
- Blutzucker gesenkt
- Insulinresistenz gesenkt
- Viel Insulin freigesetzt -> Senkt zirkulierendes Glucagon
Wie sieht die pharmakologisch wirksame Sulfonylharnstoff Gruppe aus?
Wo liegt der pKa-Wert der eingesetzten Sulfonylharnstoffderivate normalerweise?
Warum muss der pKa-Wert so gewählt werden?
pKa = 5-6
Sulfonylharnstoffderivate sind bei physiologischen Bedingungen deprotoniert -> Ermöglichen Wechselwirkungen mit Rezeptor SUR1
Der KATP-Kanal Rezeptor SUR1 besitzt zwei Bindungsseiten.
Wie nennt man diese Seiten?
Welche Eigenschaften muss ein Ligand besitzen um an diese Stellen binden zu können?
B-Site: Polarer Teil, Ligandbezeichnung: Säureamid (Benzamid)-Bindungsstelle
A-Site: Lipophil, Ligandbezeichnung: Lipophile Bindungsstelle
(Beispiel hier ist Glibenclamid)
Warum ist die Gefahr einer Hypoglykämie beim Einsatz von Glibenclamid viel höher als bei Glimepirid?
Glimepirid hat einen 9x größeren koff-Wert am Rezeptor als Glibenclamid.
- > Glimepirid dissoziiert viel schneller ab als Glibenclamid
- > Glibenclamid bleibt länger am Rezeptor -> Verursacht Hypoglykämie
Wo greifen Glinide ein (Target)?
Was sind die beiden pharmakologischen Gruppen die eingesetzt werden?
Target: KATP-Kanal (Rezeptor: SUR1)
Benzoesäure-Derivat
D-Phenylalanin-Derivat
Wodurch unterscheiden sich Glinide von Sulfonylharnstoffderivaten?
Glinide haben höhere Selektivität für KATP-Kanal
- > Rascher Wirkungseintritt
- > Kurze Wirkungsdauer
Wofür steht AGES?
