Vorlesung 6: Antidiabetika I Flashcards

1
Q

Jeder….Mensch hat Diabetes

A

Jeder 11. Mensch hat Diabetes

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2
Q

In welchen Zellen befinden sich GLUT-4-Transporter?

Insulin abhängig oder unabhängig?

A

Muskel- und Fettzellen

Insulin abhängig

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3
Q

Insulin

Anabol/Katabol?

Glucose Aufbau/Abbau in Zelle?

Glykogen Aufbau/Abbau in Leber?

Fett Aufbau/Abbau?

Proteinsynthese gefördert/gehemmt?

A

Anabol

Glucose Abbau in Zelle

Glykogen Aufbau in Leber

Fett Aufbau

Proteinsynthese gefördert

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4
Q

Zu was werden die Amadori Produkte, die durch Glycosylierung von Proteinen entstanden sind weiter umgesetzt?

A

Werden zu Pyrrole (frühe glykosylierte Produkte) und dann zu Imidazolen (fortgeschrittene glykosylierte Produkte)

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5
Q

Diabetes Diagnose

Welche Parameter müssen untersucht werden?

A
  • Plasmaglukose
  • HbA1c-Wert
  • LDL
  • Körpergewicht (BMI/waist to hip ratio)
  • Blutdruck
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6
Q

Diabeter 4 Stufen

Wie unterscheiden sich die 4 Stufen?

A
  • Stufe 1: HbA1c-Wert überwacht, Diät
  • Stufe 2: Methformin
  • Stufe 3: Methformin + (Insulin ODER weiteren Arzneistoff)
  • Stufe 4: Methformin + Insulin + weitere Antidiabetika
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7
Q

Wie sieht Proinsulin aus?

A

Alpha-Kette

Beta-Kette

C-Peptid

3x Disulfidbrücken

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8
Q

Wie unterscheiden sich humanes und Schweineinsulin?

Wie kann man es in humanes Insulin umwandeln?

A

Unterscheiden sich nur in letzter Aminosäure der Beta-Kette

Schweineinsulin mit Trypsin behandeln -> Alanin der Beta-Kette abspalten

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9
Q

Wie ist der Isoelektrische Punkt (IEP) von Insulin?

Wie liegt das Insulin am IEP vor?

Welche Struktur bildet es und welchen Einfluss hat dies?

A

IEP = 5,4

Am IEP liegt Insulin als Zwitterion vor

Bildet Hexamerstruktur -> Wirkt auf Freisetzungskinetik, indem das Hexamer langsam aufgelöst und Insulin langsam freigesetzt wird

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10
Q

Pharmakokinetik Insulin

Welche endständige AS Sequenz an der Beta-Kette ist für die Bildung der Hexamerstruktur von Bedeutung?

Wie wird das Hexamer abgebaut?

Wie wirkt sich das auf die Kinetik aus?

A

Thr-Lys-Pro-R

Hexamer -> Dimere -> Monomere -> In Blutbahn

Freisetzung ist VERZÖGERT

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11
Q

Pharmakokinetik Insulin

Wie kann man Insulin Kristalle bilden?

Wie ist die Pharmakokinetik dieser Insulin Kristalle?

A

Insulin Kristalle durch Zugabe von Zink Ionen

Freisetzung von Insulin stark verzögert und erfolgt über mehrere Stunden

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12
Q

Pharmakokinetik Insulin

Insulin lispro: Beta-Kette hat Thr-Pro-Lys-R

Was hat das zur Folge?

A

Keine Hexamer Bildung

  • > Direkt Monomere
  • > Sehr schnelle Freisetzung und danach starker Abfall
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13
Q

Pharmakokinetik Insulin

Insulin Glargin: Beta-Kette hat Arg-Arg-Thr-Lys-Pro-R

Und Alpha Kette Glycin an 21 Ende

Was ist die Folge hiervon?

A

Isoelektrischer Punkt verändert von 5,4 auf ca. 7

  • > Im Gewebe bei pH = 7 fällt dieses Insulin als Kristalle aus, weil die Löslichkeit am IEP am geringsten ist
  • > Langsame Freisetzung von Insulin (Verzögerte Kinetik)
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14
Q

Pharmakokinetik Insulin

Welche Insulin Derivate verursachen den jeweiligen Effekt?

A

Regular Insulin: Normales Insulin mit Maximum nach ca 30 Minuten bis 1 Stunde

Lange wirksame Insuline: Basalinsuline

NPH: Neutral Protamin Hagedorn

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15
Q

Insulin detemir

Wieso ist es ein Basalinsulin?

Wie kommt diese Wirkung zustande?

A

Threonin entfernt

Lysin mit einer Fettsäure verestert

-> starke Selbstassoziation von Insulin detemir-Molekülen an der Injektionsstelle

UND Albuminbindung über die Fettsäure-Seitenkette

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16
Q

Orale Antidiabetika (Methformin)

Was ist seine Wirkung?

A
  • Hemmt Zuckerneubildung in der Leber
  • Erhöht Insulinempfindlichkeit der Zellen
17
Q

Orale Antidiabetika (Thiazolidinedione (Glitazone))

Was bewirken sie?

A

Steigern Insulinempfindlichkeit (v.a. Muskelzellen)

-> Mehr Zucker aus dem Blut aufgenommen

18
Q

Orale Antidiabetika (SGLT2-Hemmer)

Was ist ihre Funktion?

A

Hemmen Wiederaufnahme von filtrierten Zucker in der Niere

-> Mehr Glucose über Harn ausgeschieden

19
Q

Orale Antidiabetika (Alpha-Glukosidasehemmer)

Was bewirken sie?

A

Verhindern Spaltung von Zucker in den oberen Darmabschnitten

-> Weniger Zucker ins Blut aufgenommen

20
Q

Orale Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe und Glinide)

Was bewirken sie?

A

Fördern Freisetzung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse

-> Zucker wird vermehrt in Zellen aufgenommen

21
Q

Orale Antidiabetika (GLP-1-Analoga und DPP-4-Hemmer (Gliptine))

Wie wirken sie?

A

Verstärken die Wirkung des Darmhormons GLP-1

  • > GLP-1 fördert die Ausschüttung von Insulin
  • > GLP-1 hemmt die Ausschüttung von Glukagon
  • > Blutzuckerspiegel sinkt
22
Q

Einteilung orale Antidiabetika

Welche zwei Strategien existieren?

+ Jeweils ein Beispiel

A

insulinotrop: Stimulation der Insulinfreisetzung

  • Sulfonylharnstoffe
  • Glinide
  • GLP-1-Agonisten
  • DPP-4-Inhibitoren

nicht-insulinotrop: Reduktion der Insulin-Resistenz

  • Biguanide
  • Gliflozine (SGLT-2-Inhibitoren)
  • Glitazone
  • Alpha-Glucosidase-Inhibitoren
23
Q

Einteilung orale Antidiabetika

Was versteht man unter insulinotrop und was unter nicht-insulinotrop?

A

insulinotrop: Stimulation der Insulinfreisetzung

nicht-insulinotrop: Reduktion der Insulin-Resistenz

24
Q

Wie wird der Insulinspiegel im Blut normalerweise geregelt?

A
  1. Glucose im Blut steigt
  2. Aufnahme Glucose über GLUT2
  3. Glucose Metabolismus -> ATP steigt
  4. ATP hemmt KATP-Kanal -> Depolarisation Zelle
  5. Depolarisation -> Ca2+-Kanäle geöffnet
  6. Ca2+ bewirkt Exozytose
25
Q

Was für Nachteile hat der Einsatz von Sulfonylharnstoffen?

A
  • Down-Regulation SUR1 (Wenn Dauerstimulation -> Wirkverlust)
  • Kann Hyperinsulinämie verursachen
  • > Bewirkt Hypoglykämie
  • > Gewichtszunahme
26
Q

Worauf wirken Sulfonylharnstoffe?

A

Binden an KATP-Kanal

Der Rezeptor ist: SUR1 (Sulfonylurea)

27
Q

Welche positiven Effekt hat der Einsatz von Sulfonylharnstoffen?

A
  • Blutzucker gesenkt
  • Insulinresistenz gesenkt
  • Viel Insulin freigesetzt -> Senkt zirkulierendes Glucagon
28
Q

Wie sieht die pharmakologisch wirksame Sulfonylharnstoff Gruppe aus?

Wo liegt der pKa-Wert der eingesetzten Sulfonylharnstoffderivate normalerweise?

Warum muss der pKa-Wert so gewählt werden?

A

pKa = 5-6

Sulfonylharnstoffderivate sind bei physiologischen Bedingungen deprotoniert -> Ermöglichen Wechselwirkungen mit Rezeptor SUR1

29
Q

Der KATP-Kanal Rezeptor SUR1 besitzt zwei Bindungsseiten.

Wie nennt man diese Seiten?

Welche Eigenschaften muss ein Ligand besitzen um an diese Stellen binden zu können?

A

B-Site: Polarer Teil, Ligandbezeichnung: Säureamid (Benzamid)-Bindungsstelle

A-Site: Lipophil, Ligandbezeichnung: Lipophile Bindungsstelle

(Beispiel hier ist Glibenclamid)

30
Q

Warum ist die Gefahr einer Hypoglykämie beim Einsatz von Glibenclamid viel höher als bei Glimepirid?

A

Glimepirid hat einen 9x größeren koff-Wert am Rezeptor als Glibenclamid.

  • > Glimepirid dis­so­zi­ie­rt viel schneller ab als Glibenclamid
  • > Glibenclamid bleibt länger am Rezeptor -> Verursacht Hypoglykämie
31
Q

Wo greifen Glinide ein (Target)?

Was sind die beiden pharmakologischen Gruppen die eingesetzt werden?

A

Target: KATP-Kanal (Rezeptor: SUR1)

Benzoesäure-Derivat

D-Phenylalanin-Derivat

32
Q

Wodurch unterscheiden sich Glinide von Sulfonylharnstoffderivaten?

A

Glinide haben höhere Selektivität für KATP-Kanal

  • > Rascher Wirkungseintritt
  • > Kurze Wirkungsdauer
33
Q

Wofür steht AGES?