Vortrag Gruppe 15:Nukleotidanaloga (NTPs) Flashcards
Was ist ein Antimetabolit?
Antimetabolite ähneln natürlichen Metaboliten, können jedoch nicht weiter verstoffwechselt werden und wirken als Inhibitoren.
Erläutern Sie den Begriff “Antimetabolit” am Beispiel von Azidothymidin! Formulieren Sie die Wirkweise von AZT!
Bei AZT handelt es sich um ein Thymidine-Analoga. Es wird als „Thymidine“ in DNA eingebaut aber in 3’-Position befindet sich keine freie OH-Gruppe, daher ist eine weitere Verknüpfung nicht möglich → vorzeitiger Abbruch der DNA Replikation.
Formulieren Sie die Bioaktivierung des bis-POM-5-FU-Derivates!
Bei der POM Gruppe handelt es sich um eine Carbonyloxymethyl-Gruppe
1,Ester-Gruppe über eine Carboxylatesterase gespalten.
2.spontane Abspaltung des Formaldehyds.
Die weitere Spaltung: analog oder über Posphodiesterase am Phosphoratom
Formulieren Sie den Mechanismus der Suizidinhibition von 5-FU!
Um Uracil synthetisieren zu können wird Thymidin benötigt und eine Methylierungssubstanz (THF). I
- 5-Fluorouracil verzuckert zu 5-Fluoro-UMP.
- Fluorouracil - Michael-Akzeptor, Thiolgruppe der Thymidilat Rkt. mit Kohlenstof
- Rkt. Methylentetrahydrofolat (THF) an 5.Position.
Es kann jedoch nicht zur Synthese des Dihydrofolats kommen, da die C-F-Bindung sehr stark ist und Fluor eine schlechte Abgangsgruppe ist.
Formulieren Sie an einem konkreten Beispiel das Pro Tide-Prinzip am Beispiel von Tenofovir-Alafenamid!
Tenofovir-Alafenamid ist ein reverse-Transkiptase Inhibitor des HIV-1-Virus.
- Esterspaltung durch die Esterase Cathepsin A.
- Der Sauerstoff der entstandenen Carboxylat-Gruppe greift nun am Phoshpor an und es kommt zur intrazellulären Cyclisierung.
- Darauf folgt eine Hydrolyse des gebildeten Rings.
- Durch Phosphoramidase Abspaltung von Alanin >Tenefovir.
- 2fache Phosphorylierung >bioaktiv.
Was ist das Pro Tide-Pronzip?
Bei dem Pro Tide-Prinzip handelt es sich um ein Prodrug Verfahren für Nukleoside bzw. Nukleosidanaloga. Dabei wird die Phosphatgruppe durch einen Aryl- und einen Aminosäureesterrest geschützt. Durch diese Maskierung wird der passive Transport in die Zelle erleichtert.
Welche Strategie wird bei den neuen Triphosphat –Prodrugs verfolgt?
- sind bereits phosphoryliert
- 2 Schutzmaskierungen am Gamma-Phosphat:AB Gruppe (Acylbenzyl) und ACB Gruppe (Alkoxycarbonyloxylbenzyl)> Schutz vor Hydrolyse
Vorteile:
- mehrstufiger Phosphorylierungsprozess wird umgangen
- erhöhte Lipophilie: passive Diffusion in die Zelle
- Transport über Nukleosid-Transporter nicht notwendig.
Was ist der EC50-Wert?
EC50-Wert: effektive Konzentration bei dem eine halbmaximale Wirkung beobachtet werden kann.
