Grundlagen: Prodrugs, Bioisoterie Flashcards
Was ist die Aufgabe von Prodrugs?
- Verbesserung Löslichkeit
- Verbesserung Resorption
Amprenavir
Was ist die Indikation des gezeigten Stoffes?
Wie wirkt er?
Welcher Teil des Moleküls vermittelt die pharmalogische Wirkung?
Zu welcher Wirkstoffgruppe gehört das Molekül?
Gegen HIV eingesetzt
Hemmstoff der HIV Protease
Wirkung über Hydroxy Ethylen
Peptidomimetikum
Amprenavir
Wie ist die Lipophilie des Arzneistoffs?
Wie ist dementsprechend die Löslichkeit?
Wie kann das Molekül modifiziert werden um bessere Ergebnisse zu erhalten?
Welche Enzyme müssen im Körper vorliegen und welche Reaktion müssen sie durchführen?
Hohe Lipophilie
Schlecht löslich
Phosphat Gruppe einführen -> Bessere Löslichkeit
Intestinale Alkalische Phosphatasen hydrolysieren die inaktive Form zur aktiven Form
Fosphenytoin
- Von welchem Arzneistoff ist dies das Prodrug?
- Gegen was wird es eingesetzt?
- Wie wirkt es?
- Zu was wird das Prodrug gespalten?
- Was sind die Nebenprodukte?
- Welches Enzym katalysiert diese Umsetzung?
- Phenytoin
- Gegen Epilepsie
- Hemmung von Natriumkanälen und der hieraus folgenden Stabilisierung des Membranpotentials
- Fosphenytoin zu Phenytoin, Phosphat und Formaldehyd gespalten
- Alkalische Phosphatase katalysiert diese Umsetzung
Fospropofol
- Von welchem Arzneistoff ist dies das Prodrug?
- Für was wird es eingesetzt?
- Wie wirkt es?
- Zu was wird das Prodrug gespalten?
- Was sind die Nebenprodukte?
- Welches Enzym katalysiert diese Umsetzung?
- Wie wird der Arzneistoff metabolisiert/ausgeschieden?
Prodrug von Propofol
Injektionsnarkotikum
Wirkt auf im Gehirn befindliche GABAA-Rezeptoren
-> Wirkung des Transmitters GABA verstärkt
Prodrug gespalten zu Propofol, Formaldehyd und Phosphat
Alkalische Phosphatase
Sulfatierung/Glucuronidierung -> Renale Exkretion
Was sind Soft Drugs (Antedrugs)?
Wirkstoffe, die schnell und vorhersagbar metabolisiert und inaktiviert werden, nachdem der gewünschte Effekt ausgelöst wurde.
Soft Drug (Antedrug): Esmolol
- Als was eingesetzt?
- Wie ist seine Halbwertszeit?
- Wie erfolgt der Abbau? -> Produkte + Enzym
- Wie muss Esmolol eingenommen werden?
Kardioselektiver β1-Blocker (senkt schnell den Blutdruck und die Herzfrequenz)
HWZ: 9 Minuten
Abbau erfolgt durch Esterasen-Hydrolasen
-> Erhalte Methanol + Carbonsäure (Beide Metabolite nicht pharmakologisch aktiv)
Muss intravenös verabreicht werden, weil sonst zu schnell abgebaut
Soft Drug (Antedrug): Clevidipin
- Als was eingesetzt?
- Wie ist seine Halbwertszeit?
- Wie erfolgt der Abbau?
- Wie muss Esmolol eingenommen werden?
Calciumkanalblocker -> Calcium kommt nicht mehr in Zelle -> Kontraktion nicht mehr möglich -> Schnelle Blutdrucksenkung durch Vasodilatation
Nur wenige Minuten aktiv
Abbau durch Esterasen
Intravenöse Injektion
Was bewirken Sartane?
Gegen was werden sie eingesetzt?
Hemmstoffe des Angiotensin-II-Rezeptors
- > Dieser bewirkt normalerweise eine Erhöhung des Blutdrucks
- > Sartane = Blutdrucksenker
Welches Strukturelement findet man meist in Sartanen?
Welche Bedeutung hat hier Bioisoterie?
Biphenylsystem mit Tetrazol-Gruppe
Tetrazol-Gruppe ist Bioisoster zur Carboxylatgruppe
Olmesartan
Was ist die Indikation dieses Arzneistoffs?
Wo liegt normalerweise der pKa-Wert einer Carboxylgruppe?
Was lässt sich über die Lipophilie/Hydrophilie dieses Stoffes sagen unter Berücksichtigung des pKa-Wertes?
Wie ist deshalb der cLog D?
- Sartan -> Gegen Bluthochdruck eingesetzt
- pKa (Carboxylgruppe) = 4-4,5
- pKa = 3,2 Weil Möglichkeit einer zwitterionischen Struktur existiert
- > Bei pH = 6,5 im Dünndarm ist die Substanz stark ionisiert -> Schlechte Resorption
- cLog D = -0,7 -> Stark Hydrophil
Olmesartanmedoxomil
Gegen was wird das Arzneimittel eingesetzt?
Wie ist die Lipophilie/Hydrophilie? Wo liegt also der clog D?
Wie wird das Prodrug in den aktiven Arzneistoff überführt?
- Gegen Bluthochdruck
(+) antiarteriosklerotische Eigenschaften
- Lipophil: clog D = 4,7
- Wird in Olmesartan überführt
Candesartancilexetil
- Gegen was wird das Arzneimittel eingesetzt?
- Wie wird das Prodrug in den aktiven Arzneistoff überführt?
-> Produkte?
- Gegen Bluthochdruck
- Wird in Candesartan überführt (Siehe Struktur)
-> Nebenprodukte: Cyclohexancarbonsäure, Acetaldehyd
Wie kann man die chemische und metabolische Stabilität verbessern?
- Verschiebung metabolisch leicht abbaubarer Gruppen
- Sterischer Schutz
- Bioisoterie
Wie kann man die metabolische Stabilität am N-Atom erhöhen?
Über α-Verzweigung der Alkylreste am N-Atom
-> Sterischer Schutz
Was ist das Problem von Wasserstoff an einem Aromaten?
Wie kann dieses Problem umgangen werden?
Wasserstoff am Aromaten erlaubt metabolische Hydroxylierung
F-Atom anstelle Wasserstoff am Aromaten verhindert metabolische Hydroxylierung
Was meint man unter „Verschieben“ metabolisch abbaubarer Gruppen am Beispiel von Salbutamol?
-> Zu was kann die abgebildete Verbindung metabolisiert werden?
Welches Enzym ist dafür verantwortlich?
Wie kann dieses Problem umgangen werden?
Was ist das Target dieses Wirkstoffs?
Catechol-O-Methyltransferase
Durch Einführung einer Methylgruppe zwischen der Alkohol-Gruppe und dem Phenylring findet das metabolische Enzym kein Substrat mehr
-> Kann nicht umsetzen
Target: ß2-Rezeptoren
-> Relaxation der Bronchien
Fenoterol
Für was wird dieser Stoff eingesetzt?
Wie wurde hier die Metabolisierung verlangsamt im Vergleich zu Adrenalin?
β2-Sympathomimetika -> Weitstellung der Bronchien
Hydroxylgruppe wurde an um ein Kohlenstoff weiter verschoben -> Keine Oxidation des Katecholamins
Was besagt der Grimmsche Hydridverschiebungssatz?
„Atome erhalten durch Aufnahme von n-Wasserstoffatomen die
Eigenschaften der im PSE um n-Ordnungszahlen höheren Atome“
-> D.h. Immer nach links gehen und immer ein Wasserstoff hinzufügen
Haloperidol
Für was eingesetzt?
Was ist der Sinn des Fluors am Phenylring?
Behandlung akuter und chronischer schizophrener Syndrome und akuten psychomotorischen Erregungszuständen
-> Neuroleptikum
Fluor als Bioisoster -> Metabolisierungsschutz
-> Sonst Hydroxylierung
Ringisostere
Durch was können -CH=CH- und -CH= im Aromaten ausgetauscht werden?
Was bleibt annähernd gleich?
Welche Möglichkeiten ergeben sich daraus?
- CH=CH- kann durch S ausgetauscht werden
- CH= kann durch -N= ausgetauscht werden
Volumen und Form bleiben ähnlich
Phyikalische und chemische Eigenschaften variierbar. Z.B. Siedepunkt, Dipolmoment, Polarisierbarkeit, Polarität, Löslichkeit
Was sind zwei bekannte Carbonsäure-Bioisostere?
Tetrazol-Gruppe
N-Acyl Sulfonamid
Wie sieht die Tetrazol Gruppe aus?
Zu was ist es ein Bioisoster?
Wie ist der pKa-Wert?
Bioisoster zur Carbonsäure
pKa = 5,4-7,2
Wie sieht N-Acyl Sulfonamid aus?
Für was ist es ein Bioisoster?
Wie ist der pKa-Wert?
Bioisoster zur Carbonsäure
pKa = 4,5
Um was für einen Wirkstoff handelt es sich?
Wie wirken sie?
Wie lässt sich die Tabelle unter Anbetracht, dass es sich hier um eine Bioisosterie handelt interpretieren?
Sartane -> Blutdrucksenker
AT1-Rezeptorantagonisten
Links Tetrazol, Rechts Carboxylgruppe
pKa ist annähernd gleich
Log P unterscheidet sich deutlich -> Tetrazol Lipophil, Carboxylgruppe Hydrophiler
IC50 -> Bei Tetrazol geringer -> Tetrazol ist deutlich affiner zum Target
Was sind Bioisostere für Amid?
Pyrrol-Ring
Wo haben Amidisostere pharmakologische Bedeutung?
Bei Peptidomimetika
Trifluorethylamin
Sulfonamid
Was ist das Besondere an der Trifluorethylamin Gruppe?
-> H-Donor Eigenschaften?
Erhällt die H-Donor Eigenschaften des Amids
CF3 Gruppe hat starken Elektronenzug -> Basizität des Stickstoffs stark verringert, ohne H-Donor Eigenschaften zu beeinflussen
Für was sind die abgebildeten Verbindungen (Oxetan) Bioisostere?
Amidisostere
Für was ist der abgebildete Stoff ein Bioisoster?
Amidisoster
Abgebildet ist ein Cathepsin K-Inhibitor
Gegen was soll dieser Arzneistoff wirken?
Wo wurde in diesem Molekül eine Bioisostere Gruppe eingeführt?
Für welche funktionelle Gruppe wurde dies gemacht?
Behandlung von Osteoporosis.
Trifluorethylamin eingeführt
Bioisoster für Amid Gruppe
Die Abbildung zeigt mehrere Strukturen
Auf welche Weise wurden diese Strukturen gefunden?
Wie wirken diese Stoffe?
Wie nennt man Diazepam noch?
- Gefunden über Scaffold hopping
- Wirken Angstlösend
- Allosterischer Modulator des GABAA-Rezeptors
- -> verstärkt die inhibitorische Wirkung des Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure (GABA)
- Anderer Name für Diazepam: Valium
Die Abbildung zeigt mehrere Strukturen
Auf welche Weise wurden diese Strukturen gefunden?
Wie wirken diese Stoffe?
- Gefunden über Scaffold hopping
- Antidepressivum
- selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
