Grundlagen: Klassische Strategien der Wirkstoffsuche (ACE,HIV) Flashcards
Wie läuft die “Drug Discovery” ab? (Reihenfolge)
TARGET -> HIT -> LEAD
Was sind die einzelnen Phasen der Entwicklung eines neuen Medikaments?
- Forschung
- Vorklinische Prüfung
- Klinische Prüfung
- Markteinführung
- Anwendung in der Praxis
Wie lange dauern die einzelnen Phasen ungefähr?
- Forschung
- Vorklinische Prüfung
- Klinische Prüfung
- Markteinführung
- Anwendung in der Praxis
- Forschung: 5 Jahre
- Vorklinische Prüfung: 1,5 Jahre
- Klinische Prüfung: 6 Jahre
- Markteinführung: 4
- Anwendung in der Praxis
Was wird in der Vorklinischen Prüfung gemacht?
Identifizieren und Vorauswahl von Substanzen
Prüfung auf Wirkung (Tierversuch)
Was sind die drei Phasen der klinischen Prüfung?
Phase 1: Test auf Verträglichkeit mit GESUNDEN Menschen
Phase 2: Erprobung mit wenigen Patienten
Phase 3: Erprobung mit mehreren 1000 Patienten
Was ist ein Target?
Stelle im Krankheitsgeschehen, an der ein Wirkstoff eingreifen könnte.
Was ist ein Hit?
Eine Substanz die potentiell Wirkung auf ein Target hat
Was ist eine Leitstruktur (Lead)?
Ausgangspunkt für die Entwicklung eines Arzneistoff-Kandidaten.
-> Zeigt in vitro bereits gewünscht biologische Wirkung
Was ist ein Pharmakophor?
Derjenige Teil eines Moleküls der für dessen pharmakologische Wirkung verantwortlich ist.
Was ist SAR?
structure/activity relationship
= Struktur-/Wirkungsbeziehung
Zusammenhang von spezifischen Aspekten einer molekularen Struktur und einer biologischen Wirkung
Was ist ADMET?
absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity
Was ist ein Drug-like scaffold?
Ein Grundkörper (Scaffold = Gerüst)
Was ist Scaffold Hopping?
Ersetze Grundstruktur
-> Substituent muss dabei eine ähnliche dreidimensionale Struktur und pharmakophore Wirkung haben
Methoden der Wirkstoffsuche (Klassische Strategien)
Was ist Serendipity?
Glücklicher Zufall (Zufälle bei der Wirkstoffsuche)
Methoden der Wirkstoffsuche (Klassische Strategien)
Was ist SOSA?
SOSA: Selective Optimization of Side Activities
Optimierung einer Nebenwirkung zur Hauptwirkung
Methoden der Wirkstoffsuche (Klassische Strategien)
Was ist ein klassisches Beispiel von SOSA?
Sulfonamide und deren Weiterentwicklungen
Methoden der Wirkstoffsuche (Klassische Strategien)
Was versteht man unter dem Ähnlichkeitsprinzip bei Enzyminhibitoren?
Substratanaloga
Transition-State-Mimetika
Was versteht man unter dem “me-too-Prinzip”?
Beispiele?
Transition-State-Mimetika
z.B. ACE-Hemmer, COX-2-Inhibitoren
Was sind Klassische Strategien der Wirkstoffsuche?
Serendipity
SOSA
Drug Repositioning/syn. Drug Repurposing, auch Drug Reprofiling
Abwandlung von Naturstoffen
Serendipity
Was ist der abgebildete Stoff?
Wie heißt die funktionelle Gruppe?
Pencilline
Beta-Lactam
Serendipity
Wie sieht Acetylsalicylsäure aus?
Wie heißt diese funktionelle Gruppe?
In welchem Medikament ist sie zu finden?
Beta-Lactam
Penicilline
Wie reagiert diese Verbindung im Körper?
Welche Wirkung hat es?
Spaltung (Reduktion)
-> Chemotherapeutika und Antibakteriell
Zu was reagiert diese Verbindung?
Diazepine
Für was wird die Verbindung eingesetzt?
Was ist das Target?
Indikation?
Sildenafil (Viagra)
PDE-5-Hemmstoffe (Phospho Diesterase)
Erektile Dysfunktion
Carbutamid
Wie heißt die funktionelle Gruppe?
Welche Wirkung hat es?
Sulfonylharnstoff (Kleiner Teil ist Sulfonamid)
Erstes orales Antidiabetikum
-> Blutzuckersenkende Wirkung weil Freisetzung von Insulin aus den Langerhans-Inseln des Pankreas ermöglicht
Tolbutamid
Wie heißt die funktionelle Gruppe?
Welche Wirkung hat es?
Verbesserung gegenüber Carbutamid?
Sulfonylharnstoff
-> Blutzuckersenkende Wirkung weil Freisetzung von Insulin aus den Langerhans-Inseln des Pankreas ermöglicht
Aminogruppe wurde mit Methylgruppe substituiert -> Weniger Toxisch
Welche Wirkung haben Sulfonamide?
Bakteriostatische Wirkung
Glibenclamid
Wie heißt die funktionelle Gruppe?
Welche Wirkung hat es?
Sulfonylharnstoff
-> Blutzuckersenkende Wirkung weil Freisetzung von Insulin aus den Langerhans-Inseln des Pankreas ermöglicht
Wie nennt sich diese Struktur?
Welche Wirkung hat es?
Was ist das Target?
Sulfathiazol
Blutdruck senkende Wirkung
Antagonist des: Endothelin ETa-Rezeptor
Was macht man beim Drug Repurposing?
Ein bereits auf dem Mart befindliches Medikament wird für ein neues Target verwendet.
Drug Repurposing (Zidovudine)
Was ist es (Wirkstofftyp)?
Gegen was wurde es ursprünglich eingesetzt?
Gegen was wird es nun eingesetzt?
Nukleosidanaloga
Gegen Krebs eingesetzt
Heute gegen HIV/AIDS eingesetzt
Drug Repurposing (Thalidomid = Contergan)
Was ist es (Wirkstofftyp)?
Gegen was wurde es ursprünglich eingesetzt?
Gegen was wird es nun eingesetzt?
Glutaminsäurederivat
Gegen morgentliches Erbrechen (Schwangerschaft)
Heute gegen Lepra und Multiples Myelom eingesetzt
Drug Repurposing (Ketoconazol)
Was ist es (Wirkstofftyp)?
Gegen was wurde es ursprünglich eingesetzt?
Gegen was wird es nun eingesetzt?
Imidazol
Ursprünglich als Antimykotikum eingesetzt
Heute gegen Cushing-Syndrom eingesetzt
Was ist ein Antimykotikum?
Wirkt gegen durch Pilze verursachte Erkrankungen (Mykosen)
Cushing-Syndrom
Was ist bei dieser Krankheit verändert?
Welches Enzym ist dabei betroffen?
Was kann man tun um dies zu behandeln?
Übermäßige Konzentration von Glucocorticoiden (Cortisol) im Blut
CYP450 bildet Cortisol
Ketoconazol hemmt mit der Imidazol-Gruppe CYP450 Enzym
Was ist das Pharmakophor von Morphin?
Phenylpropylamin
Was ist das Pharmakophor von Morphin?
- sterisch fixiertes aromatisches System
- quartäres C
- quartäres C ist S-konfiguriert
- dazu basischer N im Abstand von 2 C-Atomen
Wie heißt die Verbindung?
Von was leitet sie sich ab?
Welche Wirkung hat sie?
Methadon
Abgeleitet von Morphin
Vollsynthetisch hergestelltes Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit
Wie heißt die Verbindung?
Von was leitet sie sich ab?
Welche Wirkung hat sie?
Pethidin
Abgeleitet von Morphin
Ältestes vollsynthetisches Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit
ACE-Inhibitoren
Wie ist die Bindung zwischen ACE und Substrat?
Ähnelt der Inhibitor mehr dem Substrat oder dem Übergangszustand?
Reversibel + kompetitiv
Subtratanaloga
ACE-Inhibitoren
Welche drei Bindungen muss ein ACE-Inhibitor ausbilden können?
Komplexierung des Zn2+ Ions durch Carboxyl-/Carbonyl-/Thiolgruppe
Elektrostatische WW zwischen Lysin 511 und Carboxylatfunktion
Wasserstoffbrückenbildung zwischen Histidin 353 und Carbonylfunktion (Lysin/Alanin)
Wie heißt diese Verbindung?
Was ist das Target?
Gegen was eingesetzt?
Captopril
ACE ist Target
Gegen Bluthochdruck
Welche funktionelle Gruppe haben moderne ACE-Hemmer im Gegensatz zu Captopril?
Wie kann diese funktionelle Gruppe modifiziert werden um eine Aufnahme in den Körper zu verbessern?
Besitzen Carboxylatgruppe und keine Thiolgruppe
Veresterung der Carboxylatgruppe
Was ist das Target des abgebildeten Arzneistoffs?
Was ist die Indikation?
Wie wurde der Arzneistoff modifiziert?
Wirkt gegen ACE
Indikation: Bluthochdruck
Ist ein Prodrug
Was ist das für ein Wirkstoff?
Enalapril
ACE Inhibitor
Was ist das für ein Wirkstoff?
Ramipril
ACE-Inhibitor
Was ist das für ein Wirkstoff?
Perindopril
ACE-Inhibitor
Was ist das für ein Wirkstoff?
Cilazapril
ACE-Inhibitor
Was ist das für ein Arzneistoff?
Delapril
ACE-Inhibitor
Was ist das für ein Arzneistoff?
Quinapril
HIV-Protease-Inhibitoren
Wie binden die Inhibitoren?
Sind die Inhibitoren eher dem Übergangszustand oder dem Substrat ähnlich?
Reversibel, kompetitiv
Transition-State-Mimetika
HIV-Protease-Inhibitoren
Welche Reaktion führt die HIV-Protease durch?
Wie greifen HIV-Protease-Inhibitoren dort ein?
Aspartylprotease
-> Spaltet zwei Aspartylreste mittels Wasser
An der Stelle an der sich normalerweise Aspartylreste befinden wird modifiziert
- > Umsetzung zum Produkt nicht mehr möglich.
- > Umsetzung gestoppt
HIV-Protease-Inhibitoren
Wie bezeichnet man den Wirkstoff wegen seinem Aussehen?
Wie heißt die Gruppe, die für die inhibierende Funktion des Inhibitors verantwortlich ist?
Peptidomimetikum
Hydroxy ethylen
Was ist das für ein Arzneistoff?
Pepstatin
HIV-Protease-Inhibitor
Was ist das für ein Arzneistoff?
Was ist die Funktion der Phenylalanin Gruppe?
Saquinavir
HIV-Protease-Inhibitor
Phenylalanin erhöht die Selektivität für diese Spaltstelle
Was ist das für ein Arzneistoff?
Was ist die Funktion der Phenylalanin Gruppe?
Darunavir
HIV-Protease-Inhibitor
Phenylalanin erhöht die Selektivität für diese Spaltstelle
Was ist das für ein Arzneistoff?
Atazanavir
HIV-Protease-Inhibitor
Was ist das für ein Arzneistoff?
Fosemprenavir
HIV-Protease-Inhibitor
Was ist das für ein Arzneistoff?
Lopinavir
HIV-Protease-Inhibitor
Was ist “Off-Label-Use”?
Verordnung eines Fertigarzneimittels außerhalb des durch die Arzneimittelbehörden zugelassenen Gebrauchs.
