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Spezielle Aspekte 2 > Grundlagen: Klassische Strategien der Wirkstoffsuche (ACE,HIV) > Flashcards

Grundlagen: Klassische Strategien der Wirkstoffsuche (ACE,HIV) Flashcards

1
Q

Wie läuft die “Drug Discovery” ab? (Reihenfolge)

A

TARGET -> HIT -> LEAD

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2
Q

Was sind die einzelnen Phasen der Entwicklung eines neuen Medikaments?

A
  1. Forschung
  2. Vorklinische Prüfung
  3. Klinische Prüfung
  4. Markteinführung
  5. Anwendung in der Praxis
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Q

Wie lange dauern die einzelnen Phasen ungefähr?

  1. Forschung
  2. Vorklinische Prüfung
  3. Klinische Prüfung
  4. Markteinführung
  5. Anwendung in der Praxis
A
  1. Forschung: 5 Jahre
  2. Vorklinische Prüfung: 1,5 Jahre
  3. Klinische Prüfung: 6 Jahre
  4. Markteinführung: 4
  5. Anwendung in der Praxis
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4
Q

Was wird in der Vorklinischen Prüfung gemacht?

A

Identifizieren und Vorauswahl von Substanzen

Prüfung auf Wirkung (Tierversuch)

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5
Q

Was sind die drei Phasen der klinischen Prüfung?

A

Phase 1: Test auf Verträglichkeit mit GESUNDEN Menschen

Phase 2: Erprobung mit wenigen Patienten

Phase 3: Erprobung mit mehreren 1000 Patienten

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6
Q

Was ist ein Target?

A

Stelle im Krankheitsgeschehen, an der ein Wirkstoff eingreifen könnte.

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7
Q

Was ist ein Hit?

A

Eine Substanz die potentiell Wirkung auf ein Target hat

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8
Q

Was ist eine Leitstruktur (Lead)?

A

Ausgangspunkt für die Entwicklung eines Arzneistoff-Kandidaten.

-> Zeigt in vitro bereits gewünscht biologische Wirkung

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9
Q

Was ist ein Pharmakophor?

A

Derjenige Teil eines Moleküls der für dessen pharmakologische Wirkung verantwortlich ist.

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10
Q

Was ist SAR?

A

structure/activity relationship

= Struktur-/Wirkungsbeziehung

Zusammenhang von spezifischen Aspekten einer molekularen Struktur und einer biologischen Wirkung

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11
Q

Was ist ADMET?

A

absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity

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12
Q

Was ist ein Drug-like scaffold?

A

Ein Grundkörper (Scaffold = Gerüst)

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13
Q

Was ist Scaffold Hopping?

A

Ersetze Grundstruktur

-> Substituent muss dabei eine ähnliche dreidimensionale Struktur und pharmakophore Wirkung haben

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14
Q

Methoden der Wirkstoffsuche (Klassische Strategien)

Was ist Serendipity?

A

Glücklicher Zufall (Zufälle bei der Wirkstoffsuche)

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15
Q

Methoden der Wirkstoffsuche (Klassische Strategien)

Was ist SOSA?

A

SOSA: Selective Optimization of Side Activities

Optimierung einer Nebenwirkung zur Hauptwirkung

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16
Q

Methoden der Wirkstoffsuche (Klassische Strategien)

Was ist ein klassisches Beispiel von SOSA?

A

Sulfonamide und deren Weiterentwicklungen

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17
Q

Methoden der Wirkstoffsuche (Klassische Strategien)

Was versteht man unter dem Ähnlichkeitsprinzip bei Enzyminhibitoren?

A

Substratanaloga

Transition-State-Mimetika

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18
Q

Was versteht man unter dem “me-too-Prinzip”?

Beispiele?

A

Transition-State-Mimetika

z.B. ACE-Hemmer, COX-2-Inhibitoren

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19
Q

Was sind Klassische Strategien der Wirkstoffsuche?

A

Serendipity

SOSA

Drug Repositioning/syn. Drug Repurposing, auch Drug Reprofiling

Abwandlung von Naturstoffen

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20
Q

Serendipity

Was ist der abgebildete Stoff?

Wie heißt die funktionelle Gruppe?

A

Pencilline

Beta-Lactam

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21
Q

Serendipity

Wie sieht Acetylsalicylsäure aus?

A
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22
Q

Wie heißt diese funktionelle Gruppe?

In welchem Medikament ist sie zu finden?

A

Beta-Lactam

Penicilline

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23
Q

Wie reagiert diese Verbindung im Körper?

Welche Wirkung hat es?

A

Spaltung (Reduktion)

-> Chemotherapeutika und Antibakteriell

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24
Q

Zu was reagiert diese Verbindung?

A

Diazepine

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25
Q

Für was wird die Verbindung eingesetzt?

Was ist das Target?

Indikation?

A

Sildenafil (Viagra)

PDE-5-Hemmstoffe (Phospho Diesterase)

Erektile Dysfunktion

26
Q

Carbutamid

Wie heißt die funktionelle Gruppe?

Welche Wirkung hat es?

A

Sulfonylharnstoff (Kleiner Teil ist Sulfonamid)

Erstes orales Antidiabetikum

-> Blutzuckersenkende Wirkung weil Freisetzung von Insulin aus den Langerhans-Inseln des Pankreas ermöglicht

27
Q

Tolbutamid

Wie heißt die funktionelle Gruppe?

Welche Wirkung hat es?

Verbesserung gegenüber Carbutamid?

A

Sulfonylharnstoff

-> Blutzuckersenkende Wirkung weil Freisetzung von Insulin aus den Langerhans-Inseln des Pankreas ermöglicht

Aminogruppe wurde mit Methylgruppe substituiert -> Weniger Toxisch

28
Q

Welche Wirkung haben Sulfonamide?

A

Bakteriostatische Wirkung

29
Q

Glibenclamid

Wie heißt die funktionelle Gruppe?

Welche Wirkung hat es?

A

Sulfonylharnstoff

-> Blutzuckersenkende Wirkung weil Freisetzung von Insulin aus den Langerhans-Inseln des Pankreas ermöglicht

30
Q

Wie nennt sich diese Struktur?

Welche Wirkung hat es?

Was ist das Target?

A

Sulfathiazol

Blutdruck senkende Wirkung

Antagonist des: Endothelin ETa-Rezeptor

31
Q

Was macht man beim Drug Repurposing?

A

Ein bereits auf dem Mart befindliches Medikament wird für ein neues Target verwendet.

32
Q

Drug Repurposing (Zidovudine)

Was ist es (Wirkstofftyp)?

Gegen was wurde es ursprünglich eingesetzt?

Gegen was wird es nun eingesetzt?

A

Nukleosidanaloga

Gegen Krebs eingesetzt

Heute gegen HIV/AIDS eingesetzt

33
Q

Drug Repurposing (Thalidomid = Contergan)

Was ist es (Wirkstofftyp)?

Gegen was wurde es ursprünglich eingesetzt?

Gegen was wird es nun eingesetzt?

A

Glutaminsäurederivat

Gegen morgentliches Erbrechen (Schwangerschaft)

Heute gegen Lepra und Multiples Myelom eingesetzt

34
Q

Drug Repurposing (Ketoconazol)

Was ist es (Wirkstofftyp)?

Gegen was wurde es ursprünglich eingesetzt?

Gegen was wird es nun eingesetzt?

A

Imidazol

Ursprünglich als Antimykotikum eingesetzt

Heute gegen Cushing-Syndrom eingesetzt

35
Q

Was ist ein Antimykotikum?

A

Wirkt gegen durch Pilze verursachte Erkrankungen (Mykosen)

36
Q

Cushing-Syndrom

Was ist bei dieser Krankheit verändert?

Welches Enzym ist dabei betroffen?

Was kann man tun um dies zu behandeln?

A

Übermäßige Konzentration von Glucocorticoiden (Cortisol) im Blut

CYP450 bildet Cortisol

Ketoconazol hemmt mit der Imidazol-Gruppe CYP450 Enzym

37
Q

Was ist das Pharmakophor von Morphin?

A

Phenylpropylamin

38
Q

Was ist das Pharmakophor von Morphin?

A
  • sterisch fixiertes aromatisches System
  • quartäres C
  • quartäres C ist S-konfiguriert
  • dazu basischer N im Abstand von 2 C-Atomen
39
Q

Wie heißt die Verbindung?

Von was leitet sie sich ab?

Welche Wirkung hat sie?

A

Methadon

Abgeleitet von Morphin

Vollsynthetisch hergestelltes Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit

40
Q

Wie heißt die Verbindung?

Von was leitet sie sich ab?

Welche Wirkung hat sie?

A

Pethidin

Abgeleitet von Morphin

Ältestes vollsynthetisches Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit

41
Q

ACE-Inhibitoren

Wie ist die Bindung zwischen ACE und Substrat?

Ähnelt der Inhibitor mehr dem Substrat oder dem Übergangszustand?

A

Reversibel + kompetitiv

Subtratanaloga

42
Q

ACE-Inhibitoren

Welche drei Bindungen muss ein ACE-Inhibitor ausbilden können?

A

Komplexierung des Zn2+ Ions durch Carboxyl-/Carbonyl-/Thiolgruppe

Elektrostatische WW zwischen Lysin 511 und Carboxylatfunktion

Wasserstoffbrückenbildung zwischen Histidin 353 und Carbonylfunktion (Lysin/Alanin)

43
Q

Wie heißt diese Verbindung?

Was ist das Target?

Gegen was eingesetzt?

A

Captopril

ACE ist Target

Gegen Bluthochdruck

44
Q

Welche funktionelle Gruppe haben moderne ACE-Hemmer im Gegensatz zu Captopril?

Wie kann diese funktionelle Gruppe modifiziert werden um eine Aufnahme in den Körper zu verbessern?

A

Besitzen Carboxylatgruppe und keine Thiolgruppe

Veresterung der Carboxylatgruppe

45
Q

Was ist das Target des abgebildeten Arzneistoffs?

Was ist die Indikation?

Wie wurde der Arzneistoff modifiziert?

A

Wirkt gegen ACE

Indikation: Bluthochdruck

Ist ein Prodrug

46
Q

Was ist das für ein Wirkstoff?

A

Enalapril

ACE Inhibitor

47
Q

Was ist das für ein Wirkstoff?

A

Ramipril

ACE-Inhibitor

48
Q

Was ist das für ein Wirkstoff?

A

Perindopril

ACE-Inhibitor

49
Q

Was ist das für ein Wirkstoff?

A

Cilazapril

ACE-Inhibitor

50
Q

Was ist das für ein Arzneistoff?

A

Delapril

ACE-Inhibitor

51
Q

Was ist das für ein Arzneistoff?

A

Quinapril

52
Q

HIV-Protease-Inhibitoren

Wie binden die Inhibitoren?

Sind die Inhibitoren eher dem Übergangszustand oder dem Substrat ähnlich?

A

Reversibel, kompetitiv

Transition-State-Mimetika

53
Q

HIV-Protease-Inhibitoren

Welche Reaktion führt die HIV-Protease durch?

Wie greifen HIV-Protease-Inhibitoren dort ein?

A

Aspartylprotease

-> Spaltet zwei Aspartylreste mittels Wasser

An der Stelle an der sich normalerweise Aspartylreste befinden wird modifiziert

  • > Umsetzung zum Produkt nicht mehr möglich.
  • > Umsetzung gestoppt
54
Q

HIV-Protease-Inhibitoren

Wie bezeichnet man den Wirkstoff wegen seinem Aussehen?

Wie heißt die Gruppe, die für die inhibierende Funktion des Inhibitors verantwortlich ist?

A

Peptidomimetikum

Hydroxy ethylen

55
Q

Was ist das für ein Arzneistoff?

A

Pepstatin

HIV-Protease-Inhibitor

56
Q

Was ist das für ein Arzneistoff?

Was ist die Funktion der Phenylalanin Gruppe?

A

Saquinavir

HIV-Protease-Inhibitor

Phenylalanin erhöht die Selektivität für diese Spaltstelle

57
Q

Was ist das für ein Arzneistoff?

Was ist die Funktion der Phenylalanin Gruppe?

A

Darunavir

HIV-Protease-Inhibitor

Phenylalanin erhöht die Selektivität für diese Spaltstelle

58
Q

Was ist das für ein Arzneistoff?

A

Atazanavir

HIV-Protease-Inhibitor

59
Q

Was ist das für ein Arzneistoff?

A

Fosemprenavir

HIV-Protease-Inhibitor

60
Q

Was ist das für ein Arzneistoff?

A

Lopinavir

HIV-Protease-Inhibitor

61
Q

Was ist “Off-Label-Use”?

A

Verordnung eines Fertigarzneimittels außerhalb des durch die Arzneimittelbehörden zugelassenen Gebrauchs.

Spezielle Aspekte 2 (75 decks)

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