Vortrag Gruppe 6: Improving Drug Candidates by Design: A Focus on Physicochemical Properties As a Means of Improving Compound Dispositon and Safety Flashcards
Was versteht man unter molekularen Adipositas?
Welches Problem resultiert daraus?
Moleküle werden zunehmend lipophiler
Schlechte Bioverfügbarkeit + Toxisch
Was sind in-vivo-Barrieren?
Membran
Was sind die drei wichtigsten Mechanismen zur Überwindung von in-vivo-Barrieren?
- Resorption
- Penetration
- Permeation (Stoff durch Membran hindurchbewegt)
Z.B. Diffusion
Konvektion (Ändere das Lösungsmittel und das wirkt sich auf Pore aus)
- Carrier-vermittelte Transporte (z.B. für AS)
Wie sind die Unterschiede im Permeationsverhalten von sauren Arzneistoffen, Zwitterionen, neutralen Substanzen und schwachen Basen zu erklären?
Neutrale Stoffe haben bestes Permeationsverhalten
Säure/Base liegen dazwischen
Zwitterionen haben das schlechteste Permeationsverhalten
-> Beachte pH-Wert im Körper: Magen 1 und Ileum 6,8
Was kann man über die Aufnahme von Ibuprofen sagen?
pKa = 4,5
Magen/Darm?
Bei pH = 4,5 liegt 50% des Ibuprofens als Säure und 50% deprotoniert vor.
Nur die ungeladene Form kann aufgenommen werden, d.h. die protonierte Form.
Wenn protonierte Form aufgenommen wird, wird es dem Gleichgewicht entzogen und deprotoniertes Ibuprofen wird wieder protoniert um die protonierte Form nachzubilden.
Aufnahme hauptsächlich im Magen wegen pH = 1 -> Protonierte Form
Keine Aufnahme im Duodenum weil dort pH = 6,8 und deshalb liegt die deprotonierte Form vor
Wo liegt der Grenzwert von PSA bei oraler Applikation?
Wie ist der Zusammenhang zwischen PSA und Permeabilität?
PSA größer/gleich 140 A2 (Angström)
Permeabilität sinkt -> Absorption sinkt bei steigendem PSA-Wert
Wie ist der Zusammenhang zwischen ADME und rotierbaren Bindungen?
Wo liegt der Grenzwert für die Anzahl an rotierbaren Bindungen?
Anzahl der rotierbaren Bindungen steigt -> Orale Bioverfügbarkeit sinkt weil Permeabilität durch Membran sinkt.
Maximal 13 rotierbare Bindungen
Was versteht man unter Resorption?
- Die Aufnahme eines Stoffes von der Körperoberfläche oder aus örtlich begrenzten Stellen des Körperinneren in die Lymph- oder Blutbahn → dynamischer Vorgang
- Voraussetzung: Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform und Diffusion des gelösten Wirkstoffs an den Resorptionsort
Was versteht man unter Penetration?
- das Eindringen und die Anreicherung eines Stoffes in Membranen, Lipoidfilmen oder Organen
- Abhängig von der Lipidlöslichkeit
- bei basischen und sauren Verbindungen vom pH-Wert abhängig
- Grundsätzlich sind nur kleine hydrophile Moleküle zur Penetration befähigt
Was versteht man unter Permeation?
- die Bewegung eines Stoffes durch eine Membran, die im Allgemeinen die Stoffbewegung behindert, in Resorptionsorgane
- Molekültransport durch die Membran erfolgt über Diffusion, Konvektion und Carrier-vermittelter Transport
Was versteht man unter Carrier-vermittelter Transport?
- In der Membran befindet sich ein zelleigener Stoff, an den sich an der Außenseite das zu transportierende stereospezifische Molekül festheftet.
- Der Komplex diffundiert durch die Membran zur Innenseite, wo das transportierte Molekül freigegeben wird.
- Der Träger diffundiert zur Außenseite zurück (→ Trägerhypothese).
- Insgesamt hat der Carrier-Transportweg für die Resorption nur eine untergeordnete Rolle.
- Sowohl aktiv, als auch passiv
Was ist Konvektion?
- Unter Verschiebung des Lösungsmittels
- Transport durch Poren
- Wird durch hydrostatische Druckdifferenz zwischen Membranaußen- und Membraninnenseite bestimmt.
- Poren können elektrische Ladung aufweisen → beeinflussen die Bewegung von Anionen und Kationen
Welche weiteren Permeations-Vorgänge gibt es neben Diffusion, Konvektion und Carrier-vermittelten Transport?
- Aktiver Transport gegen ein Konzentrationsgefälle
- Pinozytose: Flüssigkeitströpfchen werden von der Membran in eine Ausbuchtung aufgenommen
- Phagozytose: Feststoffpartikel werden von der Membran in eine Ausbuchtung aufgenommen
- Persorption: ultrafeine Teilchen passieren die Membran interzellulär
- Ionenpaardiffusion: Ionenpaare diffundieren passiv durch die Membran, weil sie nicht dissoziiert sind, sondern ein Salz bilden.
Wofür steht PSA?
Was wird damit ausgesagt?
PSA: Polar Surface Area
Beschreibt die polare Oberfläche eines Wirkstoffes
Wie sind die Unterschiede im Permeationsverhalten von sauren Arzneistoffen, Zwitterionen, neutralen Substanzen und schwachen Basen zu erklären?
Permeation ist abhängig von:
- Lipophilie
- Molekulargewicht
Zwitterionen<saure></saure>
<p>Grund:Dissoziationsgrad</p>
<p>(nur undissoziierte Substanzen unploar genug um Membran zu überwinden)</p>
</saure>
Nennen Sie einen Arzneistoff als Beispiel für eine Neutralsubstanz
Menadion (Vitamin K3)
unpolar, neutral im menschlichen Körper
Nennen Sie ein Beispiel für einen basischen Arzneistoff, schätzen sie die den pKa und das Permeationsverhalten ein.
Atenolol (Betablocker)
pKa= 9,6
>durchgehend protoniert
> passive Permeation erschwert
Nennen Sie ein Beispiel für einen sauren Arzneistoff, schätzen Sie anhand des pKa -Werts das Permeationsverhalten ein.
Ibuprofen,pka=4,5
- Magen (pH=1): protoniert, schlecht löslich
- nur aufgelöste Substanzen können Membran passieren
- Duodenum(pH=4,5): Ionisationsgrad=50%
- beste Permeation, undissoziierter Anteil passiert Membran und wird aus GG gezogen> mehr Ibuprofen in undissoziierter Form zum Ausgeich
- Ileum (pH=6,8):deprotoniert, keine Permeation
Nennen Sie ein Beispiel für einen Arzneistoff, der als Zwitterion vorliegt. Schätzen Sie das Permeationsverhalten ein.
Levodopa (gegen Parkinson)
bei jedem pH weist das Molekül Ladung auf
- geringste Permeabilität
- Als AS-Carrier vermittelte Permation über AS-Transporter
Nennen Sie ein Beispiel für einen Arzneistoff, der als Zwitterion vorliegt. Schätzen Sie das Permeationsverhalten ein.
Ciprofloxacin (Antibiotikum)
pka= 6,09
- am IEP schlechteste Löslichkeit, pola aber nach außen neutral
- somit am IEP beste Resorption
Geben Sie für folgenden Arzneistoff den Namen und den Mechanismus der Permeation an!
Metformin (Antidiabetikum)
Mechanismus: posetive Ladung (Kation)
>OCT-Transporter(organic cation transporter)
Geben Sie für folgenden Arzneistoff den Namen und den Mechanismus der Permeation an!
L-Dopa (gegen Parkinson)
Mechanismus: AS>Zwitterion
> über AS-Transporter
Geben Sie für folgenden Arzneistoff den Namen und den Mechanismus der Permeation an!
Aciclovir (Virostatika)
- polar> schlechte Resorption
- Entwicklung von Prodrugs notwendig
für kutane Anwendung geeignet ( Auftragen auf Haut) ,da sehr gute oberflächliche Wirkung
Geben Sie für folgenden Arzneistoff den Namen und den Mechanismus der Permeation an!
Valaciclovir (Prodrug von Aciclovir)
zusammen mit Valin als “trojanisches Pferd”
>> AS-Transporter
Geben Sie für folgenden Arzneistoff den Namen und den Mechanismus der Permeation an!
Pravastatin (Statin, HMG-CoA-Reduktase Hemmer)
Mechanismus: Carboxylat>Anion> OATP (organischer Anionen-Transporter)
OATPs oft in Leber
auch passive Permeation mgl
Geben Sie für folgenden Arzneistoff den Namen und den Mechanismus der Permeation an!
Ampicillin (Antiobiotika)
Mechanismus: Peptid-Struktur>Zwitterion
>>Peptidtransporter
Geben Sie die Berechnungsformel und die Einheit der Ligand Efficiency LE an!
= Verhältnis zwischen Target-Affinität und HAC (heavy atom count)/ Anzahl „schwerer Atome“ (= Nicht-H-Atome)
- energetischer Richtwert, der angibt welchen Beitrag ein einzelnes Nicht-H-Atom zur Bindung leistet
Beispiel: Angenommen in einem biochemischen Assay wird für die beiden Fragmente Naphthalin und Chinolin der gleiche IC50-Wert gemessen. Schätzen Sie ab, wie sich jeweils der LE-Wert verhält! Was können Sie aus dem Ergebnis ableiten über die Aussagekraft der LE?
- gleiche Anzahl an nicht-H-Atomen
- wenn Ic50 gleich> LE-Wert identisch
- >Stickstoffatom keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik
Begriff Nicht-H-Atom: breites Spektrum von Elementen, keine Differenzierung zwischen den verschiedenen Elementen, Polarität/ Lipophilie und ignoriert das Molekulargewicht
>Auswahl des Fragment mgl welches günstiger in ersten Schritten des Drug Design ist
Geben Sie die Berechnungsformel für die Lipophilic Ligand Efficiency an!
= Schätzung der Bindungseffizienz im Zusammenhang mit der Lipophilie
• LLE wird zum Vergleich von Verbindungen unterschiedlicher Potenzen (pIC50) und Lipophilitäten (LogP) verwendet
potente Arzneimittelkandidaten sollten einen hohen LLE-Wert (>6) aufweisen
Erklären Sie die Methode der ITC.
ITC=isotherme Titrationskalorimetrie
Bestimmung Bindungsaffinität und die Thermodynamik biomolekularer Wechselwirkungen
bei Bindungsbildung Freiwerden oder Aufnahme von Wärme
- zwei Messkammern, eine Referenzzelle (mit Wasser gefüllt) und eine Probenzelle (mit Zielprotein bzw. Target in Lösung)
- Über Injektionsvorrichtung : Zugabe Aliquoten des Liganden in Probenkammer > Bindung> Temperaturänderung
- Klorimeter:Messung der Gesamtwärmemenge , um beidn Kammern auf gleicher Temperatur zu halten
Welche Bedeutung hat ITC für die Optimierung von Drug-Target-Wechselwirkungen?
- Auftragung Enthalpie gegen das molares Verhältnis Ligand/ Protein
- Informationen über Bindungsaffinität, Stöchiometrie,Entropie und Enthalpie
- Das molare Verhältnis am Wendepunkt der Isotherme gibt die Stöchometrie an
- Durch 𝐺𝑏𝑖𝑛𝑑𝑖𝑛𝑔=Δ𝐻−𝑇Δ𝑆=-RTlnKD Bestimmung aller Bindungsparameter ohne vorherige Modifikation der Bindungspartner
