H: Klinisk Farmakologi Introduktion til kemoterapi og understøttende behandling.

Question 1

Hvad beskriver understående udsagn -
cytotoksisk eller biologisk behandling?

-Klassisk kemoterapi
-Uspecifik (rammer alle celler)
-Hyppige og dosislimiterende bivirkninger fra hurtigt voksende væv
(slimhinder, hår, knoglemarv, m.fl.)
-Næsten altid kombinationsterapi

Answer 1

Cytotoksisk behandling

Question 2

Hvad beskriver understående udsagn - cytotoksisk eller biologisk behandling?

• Specifik (rammer bestemte molekyler/systemer)
• Bivirkninger specielle for hvert stof
• Bruges alene eller sammen med klassisk kemoterapi

Answer 2

Biologisk behandling

Question 3

Celle cyklus-specifikke midler - hvilket udsagn er forkert?

a) Rammer celler i alle faser i cyklus (Ikke G0)
b) de er koncentrationsafhængige
c) eksempler på lægemidler i denne klasse er alkylerende midler og anthracykliner.
d) de er ikke koncentrationsafhængige

Answer 3

Celle cyklus-specifikke midler - hvilket udsagn er forkert?

a) Rammer celler i alle faser i cyklus (Ikke G0)
b) de er koncentrationsafhængige
c) eksempler på lægemidler i denne klasse er alkylerende midler og anthracykliner.
* d) de er ikke koncentrationsafhængige

Question 4

Fase specifikke kemoterapeutika - hvilket udsagn er forkert?

a) De er tidsafhængige
b) de rammer alle celler i en bestemt fase
c) Antimiotika er et eksempel
d) Antimetabolitter rammer celler i s-fasen.
e) de er koncentrationsafhængige

Answer 4

Fase specifikke kemoterapeutika - hvilket udsagn er forkert?

a) De er tidsafhængige
b) de rammer alle celler i en bestemt fase
c) Antimiotika er et eksempel
d) Antimetabolitter rammer celler i s-fasen.
* e) de er koncentrationsafhængige

Question 5

Hvilket af følgende udsagn beskriver bedst Non-cyklusspecifikke kemoterapeutika

a) De rammer alle celler, uanset fase (ink. G0)
b) De rammer celler i alle faser i cyklus, dog ikke i G0.

Answer 5

Hvilket af følgende udsagn beskriver bedst Non-cyklusspecifikke kemoterapeutika

• a) De rammer alle celler, uanset fase (ink. G0)
  b) De rammer celler i alle faser i cyklus, dog ikke i G0.

Question 6

Tumorkinetik - hvor stor er skal mængden af tumorceller /tumormasse være for at man kan “opdage den” diagnostisk?

Answer 6

1g = 10^9

Question 7

Hvad betyder 1. ordens kinetik log-kill fænomen?

Answer 7

Det betyder at de samme fraktioner/ % dræbes hver gang medicinen gives.

eks: 99% dræbes hver gang, men der vil altid være en lille rest tilbage.

Question 8

Hvad betyder “Kinetisk resistens” ifht. tumorens resistens mekanismer?

Answer 8

Det betyder at tumorcellens kinetik gør den resistent mod kemoen. Det kan den være fra start eller det kan ændres over tid

eks. på tumorcellens kinetik er: cyklus, fase vækst fraktion

Question 9

Nævn eksempler på biokemisk resistens i tumor celler

Answer 9

Biokemisk resistens
*Nedsat optagelse / Øget udskillelse (P-glycoprotein / MDR-1)

• Nedsat intracellulær aktivering / Øget inaktivering af stoffet Ændring af / eller øget produktion af target-molekyler
• Øget reparation af det ødelagte tumor væv
• Alternativ metabolisk proces

Question 10

Nævn eksempler på farmakologisk resistens?

Answer 10

Farmakologisk resistens

• Fx lav optagelse i CNS
• Øget renal udskillelse
• manglende aktivering af lever (prodrug) Interaktioner

Question 11

Nævn helt generelle grupper inden for antineoplastisk behandling?

Answer 11

• Kemoterapi
• Endokrin behandling
• Målrettet behandling/ Targeteret behandling
• Immunterapi

Question 12

Cytostatika Indeling, beskriv hvad hvert bogstav i den smarte “AAATA” - memonic står for?

Answer 12

Alkylerende midler Antimetabolitter

Antimitotika Topoisomerasehæmmere Andre

Question 13

Nævn 2 eksempler på alkylrende midler?

Answer 13

*Platiner
Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin

*Sennepsgasderivater: Cyclophosphamid

Question 14

Hvilket af følgende er IKKE et alkylerende middel

a) Carboplatin
b) Cisplatin
c) Oxaliplatin
d) Bleomycin
e) Cyclophosphamid

Answer 14

Hvilket af følgende er IKKE et alkylerende middel

a) Carboplatin
b) Cisplatin
c) Oxaliplatin
* d) Bleomycin
e) Cyclophosphamid

Bleomycin er et cytostatisk virkende antibiotikum og ikke et alkylerende middel.

Question 15

Hvad er farmakodynamikken til bag alkylerende midler? (“Hvordan virker de”)

Answer 15

Farmakodynamik - alkylerende midler:

De binder sig til DNA’et –> det medfører en substitution af basepar, krydsbinding med eller brud på DNA strenge –> apoptose.

Question 16

Hvilke 2 udsagn beskriver bedst gruppen med alkylerende midler?

1. De er ikke fase specifikke og nogle er heller ikke cyklus specifikke
2. Stofferne i gruppen har fælles virkningsmekanisme, men er i øvrigt meget forskellige mht. kemisk struktur, farmakokinetik og farmakodynamik.
3. De er fase specifikke og cyklus specifikke
4. Stofferne i gruppen har fælles virkningsmekanisme og er meget ens mht. kemisk struktur, farmakokninetik og farmakodynamik.

Answer 16

Hvilke 2 udsagn beskriver bedst gruppen med alkylerende midler?

• 1. De er ikke fase specifikke og nogle er heller ikke cyklus specifikke
• 2. Stofferne i gruppen har fælles virkningsmekanisme, men er i øvrigt meget forskellige mht. kemisk struktur, farmakokinetik og farmakodynamik.
     
     3. De er fase specifikke og cyklus specifikke
     4. Stofferne i gruppen har fælles virkningsmekanisme og er meget ens mht. kemisk struktur, farmakokninetik og farmakodynamik.

Question 17

Cisplatin - hvilket udsagn er ikke korrekt?

a) Har en T 1/2 på 60 timer. Elimineres næsten udelukkende renalt, og 35% af dosisudskilles inden for 5 døgn, resten udskilles meget langsomt.
b) Passerer i ringe grad blod-hjerne barrieren.
c) Er lav emetogent.
d) Giver risiko for nefro og ototoksitet - derfor er ophydrering og obs. inetraktioner med aminoglykosider vigtigt.

Answer 17

Cisplatin - hvilket udsagn er ikke korrekt?

a) Har en T 1/2 på 60 timer. Elimineres næsten udelukkende renalt, og 35% af dosisudskilles inden for 5 døgn, resten udskilles meget langsomt.
b) Passerer i ringe grad blod-hjerne barrieren.
* c) Er lav emetogent.
d) Giver risiko for nefro og ototoksitet - derfor er ophydrering og obs. inetraktioner med aminoglykosider vigtigt.

• c) Er lav emetogent.
• -> Nej, Cisplatin er meget høj emetogent, og pt. som får det er ofte i multimodal antiemetisk behandling (gerne 3 stof-beh), men forsat præget af svær kvalme og opkast.

Question 18

Den overordnede gruppe “Antimetabolitter” rummer bla. 3 undergrupper. Nævn dem?

Answer 18

Antimetabolitter:

• Folinsyreanaloger
• Pruinanaloger
• Pyrimidineanaloger

Question 19

Forklar farmakodynamikken bag antimetabolitter?

Answer 19

Antimetabolitter ligner naturligt forekommende byggesten. De virker ved enten:

• Hæmning af enzymer i syntesevejene
• Mis-inkorporation i DNA “fejl i indbygningen”

–> begge ovenstående medfører strengbrud –> præmature kædeafslutninger –> apoptose.

Question 20

Er antimetabolitter fase-specifikke?

Answer 20

Ja, de er fase-specifikke (s-fasen = DNA replikation)

Question 21

Beskriv Methotrexats farmakodynamik

Answer 21

Methotrexat - farmakodynamik

Hæmmer dihydrofolsyrereduktase –> reducerer folat pool –> lavt niveau af tetrahydrofolat –> fald i syntesen af puriner og pyrimidiner.

Question 22

Methotrexat - hvilket af følgende udsagn er ikke korrekt?

a) Har en T 1/2 på 8 timer efter høj dosis parenteral administration.
b) 80-90% udskilles som omdannet/ deaktiveret gennem nyrene.
c) Bivirkningerne er dosis relateret og hepatotoksisk.
d) det er en folinsyre analog der som effekt medfører nedsat purin og pyrimidin syntese
e) Leukovorin (=reduceret folinsyre) omdannestil tertrahydrofolsyre og er antidot for methotrexate.

Answer 22

Methotrexat - hvilket af følgende udsagn er ikke korrekt?

a) Har en T 1/2 på 8 timer efter høj dosis parenteral administration.
* b) 80-90% udskilles som omdannet/ deaktiveret gennem nyrene.

–> Nej, 80-90% af MTX udskilles UOMDANNET gennem nyrene.

c) Bivirkningerne er dosis relateret og hepatotoksisk.
d) det er en folinsyre analog der som effekt medfører nedsat purin og pyrimidin syntese
e) Leukovorin (=reduceret folinsyre) omdannestil tertrahydrofolsyre og er antidot for methotrexate.

Question 23

Nævn 3 væsentlige toxiciteter til behandling med Flourouracil (5-FU)

Answer 23

5-FU toxicitet

• Gastro-intestinale
• EKG-forandringer
• Palmar-plantar erytrodysæstesi –> “Hand and foot syndrome”

Question 24

Fluorouracil -5FU
Hvilket udsagn er ikke korrekt?

a) Det er en pyrimidinanalog og tilhører derfor gruppen af antimetabolitter.
b) Det hæmmer TYMS og afkobler dannelsen af DNA byggesten.
c) T 1/2 er 10 min. efter I.V indgift
d) det metaboliseres i væv og leveren.
e) metabolitterne udskilles via. leveren

Answer 24

Fluorouracil -5FU
Hvilket udsagn er ikke korrekt?

a) Det er en pyrimidinanalog og tilhører derfor gruppen af antimetabolitter.
b) Det hæmmer TYMS og afkobler dannelsen af DNA byggesten.
c) T 1/2 er 10 min. efter I.V indgift
d) det metaboliseres i væv og leveren.

• e) metabolitterne udskilles via. leveren
• -> Nej, metabolitterne udskilles via nyrene.

Question 25

Hvem og hvorfor skal man screenes for DPD enzym aktivitet?

Answer 25

*Hvem: Alle patienter der skal have behandling med Flourouracil, capecitbabin og tegafur præparater skal screenes for deres DPD-aktivitet INDEN BEHANDLINGEN PÅBEGYNDES.
Omkring 10% af befolkningen har nedsat DPD aktivitet.

*Hvorfor:
Fordi patienter der har nedsat DPD (dihydropyrimidin dehydrogenase) har øget risiko for alvorlig toksisitet ved ovenstående præparater.
Det behandles med at de for nedsat start dosis.

Question 26

Antimitotika

Nævn hvilke undergrupper der hører til denne overgruppe og hvilken fase de påvirker?

Answer 26

Antimitotika rammer celler i M-fasen.

Grupper:

*Vincaalkaloider = præfix “VIN”
-Vinblastin [Velbe®]
-Vinorelbine
[Navirel® Navelbine®]

• Taxaner = suffix “TAXEL”
• Paclitaxel [Taxol®]
• Docetaxel [Taxotere®]

Question 27

Hvad er virkningsmekanismen på Vincaalkaloider?

Answer 27

Virker antimitotisk, binder til tubulin og hæmmer både dannelse og depolymerisering af mikrotubulus, hvilket medfører at cellen stopper i metafase

Question 28

Hvad er virkningsmekanismen på taxaner?

Answer 28

Taxanerne bindes til en anden lokalisation på mikrotubulus end fx vinkaalkaloiderne og stabiliserer mikrotubulus, således at depolymerisering forhindres.

Question 29

Hvilket af følgende præparater er antimitotika?
Der kan være flere korrekte ;-)

a) methotrexate, pemextrexed, 5-flourouracil
b) vinblastine, vinorelbine, vincrestine
c) cisplatin, oxaplatin, carboplatin
e) paclitaxel, docetaxel

Answer 29

Hvilket af følgende præparater er antimitotika?
Der kan være flere korrekte ;-)

a) methotrexate, pemextrexed, 5-flourouracil
* b) vinblastine, vinorelbine, vincrestine
c) cisplatin, oxaplatin, carboplatin
* e) paclitaxel, docetaxel

Antimitotika = "VIN" + "TAXEL" --> celler stoppes i M-fasen.
"mitotisk"= m-fase. 

a) methotrexate, pemextrexed, 5-flourouracil
- -> alle 3 er antimetabolitter og påvirker/stopper cellerne i S-fasen.

c) cisplatin, oxaplatin, carboplatin
- -> alle 3 er platiner og non-cell-cycle specific = de tager celler uanset fase.

Question 30

Vinorelbin - hvilket udsagn er forkert?

a) virker antimitotisk, hvilket medfører at cellen stoppes i s-fasen.
b) har en terminal T1/2 på 40 timer.
c) Metaboliseres via CYP3A4 og man skal derfor være opmærksom på interaktioner. 20% udskilles uomdannet gennem nyrene.
d) Toksicitet omfatter neuropati og obstipation.
e) det er lav emetogent

Answer 30

Vinorelbin - hvilket udsagn er forkert?

• a) virker antimitotisk, hvilket medfører at cellen stoppes i s-fasen.
• -> NEJ, den stoppes i M-fasen.

b) har en terminal T1/2 på 40 timer.
c) Metaboliseres via CYP3A4 og man skal derfor være opmærksom på interaktioner. 20% udskilles uomdannet gennem nyrene.
d) Toksicitet omfatter neuropati og obstipation.
e) det er lav emetogent

Question 31

Paclitaxel - hvilket udsagn er forkert?

a) Hæmmer reorganisering af det mikrotubulære netværk, som er essentielt i interfase og mitose. Cellen stoppes i M-fasen.
b) Har en meget kort ( ca.3 timer) og stabil halveringstid
c) Metaboliseres i leveren af CYP2C8 og CYP3A4.
d) Toksicitet omfatter perifer neuropati og elektrolyt derangering.
e) er lavemetogent.

Answer 31

Paclitaxel - hvilket udsagn er forkert?

a) Hæmmer reorganisering af det mikrotubulære netværk, som er essentielt i interfase og mitose. Cellen stoppes i M-fasen.
* b) Har en meget kort ( ca.3 timer) og stabil halveringstid
c) Metaboliseres i leveren af CYP2C8 og CYP3A4.
d) Toksicitet omfatter perifer neuropati og elektrolyt derangering.
e) er lavemetogent.

*b) Har en meget kort ( ca.3 timer) og stabil halveringstid
–> NEJ
Paclitaxel har en terminal T1/2 på 3-53 timer, der er stor usikkerhed på denne fordi der er lavet meget få studier på den.

Question 32

Nævn hvilke undergrupper af lægemidler der hører under “Topoisomerase-hæmmere”?

Answer 32

Topoisomerase-hæmmere:

• Antracycliner: “rubicin” suffix
• Doxorubicin [Caelyx® Adriamycin®]
• Epirubicin [Farmorubicin®]

*Andre:
Etoposid [Vepesid® “VP-16”]
Irinotecan [Campto® “CPT-11”]

Question 33

Doxorubicin og Epirubicin er begge antracycliner - hvilken gruppe tilhører de og hvad er deres virkningsmekanisme?

Answer 33

Doxorubicin og Epirubicin tilhører gruppen af Topoisomerase hæmmere.
De er s-fase specifikke antitumor antibiotika.

Virkningsmekanisme:
Hæmmer topoisomerase II, hvilket medfører DNA-skade og apoptose.

Lange forklaring:

1. De skaber frie oxygen radikaler
2. De hæmmer topoisomerase II
3. De sættes ind i DNA –> hvilket medfører DNA skade , som fører til blokering af DNA syntesen –> apoptose. .

Question 34

Doxorubicin - hvilket udsagn er forkert?

a) hæmmer topoisomerase II, hvilket medfører DNA-skade og apoptose.
b) Har ingen specifik toksicitet
c) Er moderat emetogent
d) Terminal T 1/2 er ca. 30 timer. Det metaboliseres i leveren til en aktiv metabolit. 40-50% udskilles med galden.
e) er substrat for CYP3A4 og P-glykoprotein samt CYP2D6.

Answer 34

Doxorubicin - hvilket udsagn er forkert?

a) hæmmer topoisomerase II, hvilket medfører DNA-skade og apoptose.
* b) Har ingen specifik toksicitet
c) Er moderat emetogent
d) Terminal T 1/2 er ca. 30 timer. Det metaboliseres i leveren til en aktiv metabolit. 40-50% udskilles med galden.
e) er substrat for CYP3A4 og P-glykoprotein samt CYP2D6.
* b) Har ingen specifik toksicitet –> nej!

Doxorubicin har en kummulativ kardiotoxicitet, og der er derfor cave hos patienter med hjerteinsufficens.

Huskeregl: Rubi = Red , Rød = hjertet

Question 35

Til hvilke typer cancere anvender man endokrin terapi?

Answer 35

Bryst, prostata, thyroideacancer m.fl.

Disse cancere kan opstå/vedligeholdes med et hormon som ætiologisk faktor.
Antihormonel behandling kan have god effekt på tumorer der udtrykker tilsvarende hormonafhængige receptorer

Question 36

Hvor sidder steroidhormonreceptorerne?

Answer 36

Steroidhormonreceptorer er kernereceptorer (NR) hvor hormon- receptorkomplekset direkte modulerer transkription af DNA

Question 37

Tamoxifen - hvilket udsagn er korrekt?

a) er en aromatase-hæmmer
b) er en østrogenreceptor antagonist
c) er en gonadotropinfrisættende hormon antagonist.

Answer 37

Tamoxifen - hvilket udsagn er korrekt?

a) er en aromatase-hæmmer
* b) er en østrogenreceptor antagonist
c) er en gonadotropinfrisættende hormon antagonist.

Question 38

Tamoxifen - hvilket udsagn er korrekt?

a) er en SERM – selective estrogen receptor modulator: Kompetitiv antagonist af ER på cellekernens overfladen -ER- tamoxifen komplexet hindrer vækstfremmende signal på DNA niveau.

b) T1⁄2 5-7 dage (tamoxifen) og 9-14 dage (hovedmetabolitten) pga. enterohepatisk cirkulation
Metaboliseres i via CYP3A4 og CYP2D6 til aktive metabolitter med højere affinitet til østrogenreceptoren.

c) Udskilles med fæces og gennem nyrerne.
d) bivirkninger omfatter Hede/svedeture, endometriecancer (incidens øget fra ca. 1 promille til 2 promille pr år), forbedret lipidprofil, bevarer knogledensitet
e) alle ovenstående er korrekte.

Answer 38

Tamoxifen - hvilket udsagn er korrekt?

a) er en SERM – selective estrogen receptor modulator: Kompetitiv antagonist af ER på cellekernens overfladen -ER- tamoxifen komplexet hindrer vækstfremmende signal på DNA niveau.

b) T1⁄2 5-7 dage (tamoxifen) og 9-14 dage (hovedmetabolitten) pga. enterohepatisk cirkulation
Metaboliseres i via CYP3A4 og CYP2D6 til aktive metabolitter med højere affinitet til østrogenreceptoren.

c) Udskilles med fæces og gennem nyrerne.
d) bivirkninger omfatter Hede/svedeture, endometriecancer (incidens øget fra ca. 1 promille til 2 promille pr år), forbedret lipidprofil, bevarer knogledensitet
* e) alle ovenstående er korrekte.

Question 39

Targeteret behanling med Nib’er og Mab’er - hvilket af de 2 molekyler er størst?

Answer 39

Mab’er = Monoklonal antibodies = kæmpestore molekyler.

Question 40

Imatinib - hvilken lægemiddelgruppe hører det til og hvad er dets virkningsmekanisme?

Answer 40

Imatinib er en tyrosinkinasehæmmer og anvendes i targeteret behandling.

Question 41

Imatinib - hvilket udsagn er forkert?

a) Hæmmer Bcr-Abl tyrosine kinase og hæmmer derved proliferation og inducerer apoptose i Bcr-Abl positive cellelinjer.
b) Metaboliseres i leveren via CYP3A4 og hæmmer CYP3A4.
c) T1⁄2 13-18 timer (imatinib) og ca. 40 timer (aktive metabolit).
d) Det anvendes især til leukæmier der ikke har 9-22 translokation.
e) Toksicitet omfatter væskeretention, udslæt og nedsat nyrefunktion.

Answer 41

Imatinib - hvilket udsagn er forkert?

a) Hæmmer Bcr-Abl tyrosine kinase og hæmmer derved proliferation og inducerer apoptose i Bcr-Abl positive cellelinjer.
b) Metaboliseres i leveren via CYP3A4 og hæmmer CYP3A4.
c) T1⁄2 13-18 timer (imatinib) og ca. 40 timer (aktive metabolit).
* d) Det anvendes især til leukæmier der ikke har 9-22 translokation.
e) Toksicitet omfatter væskeretention, udslæt og nedsat nyrefunktion.

• d) Det anvendes især til leukæmier der ikke har 9-22 translokation.
• -> det anvendes netop til leukæmier som har 9-22 translokation (philadelphiakromosom) da det er det der giver BCR-ABL fusionen.

Question 42

Cancerceller hæmmer immunresponset - hvad er typisk immunterapi og hvordan virker det i grove træk?

Answer 42

Typisk immunterapi = monoklonale antistoffer

Virkningsmekanisme:
–> de fjerner bremsen på immunsystemet.

PS. der kommer ingen eksamenspørgsmål i immunterapi ;-)

Question 43

Hvad er toksiciteten til immunterapi?

Answer 43

Overaktivt immunsystem –> “Itter”

• Hepatitis
• Pneumonitis
• Hypofysitis