Melanoma Flashcards
Qual a posição do melanoma no ranking de incidência de neoplasias entre homens e mulheres nos EUA? Qual a % de casos diagnosticados em estádio localizado (I e II)?
5ª posição. 84%.
Com relação à exposição solar, qual tipo confere maior risco para melanoma: intermitente ou crônica? Durante a infância ou idade adulta?
Intermitente. Infância.
Qual o gene mais comumente mutado em melanoma cutâneo?
BRAF V600E.
A partir de qual idade e qual o método de screening recomendado para pacientes com história familiar de alto risco/FAMMM?
10-12 anos, com dermatoscopia anual.
Identifique o estadiamento “T”, conforme TNM:
a) < 0,8mm, com ulceração;
b) < 0,8mm, sem ulceração;
c) 2-4mm;
d) 1-2mm;
a) pT1b;
b) pT1a;
c) pT3;
d) pT2.
Identifique o estadiamento “T”, conforme TNM:
a) 0,8 - 1mm;
b) > 4mm;
c) Melanoma “in situ”.
a) pT1b;
b) pT4;
c) pTis.
Identifique o estadiamento “N”, conforme TNM:
a) 1 LS;
b) 1 linfonodo clínico;
c) Satelitose, microssatelitose ou metástase em trânsito;
d) ≥ 4 LS, sem satelitose.
a) N1a;
b) N1b;
c) N1c;
d) N3a.
Identifique o estadiamento “N”, conforme TNM:
a) 1 LS ou clínico + satelitose, microssatelitose ou metástases em trânsito;
b) 2-3 LS, sem satelitose;
c) 2 LS ou clínicos ou linfonodos coalescentes, com satelitose;
d) 2-3 linfonodos clínicos, sem satelitose.
a) N2c;
b) N2a;
c) N3c;
d) N2b.
Identifique o estadiamento “M”, conforme TNM:
a) Metástases para pulmão;
b) Metástases para SNC;
c) Metástases para pele ou partes moles;
d) Metástase visceral não-SNC.
a) M1b;
b) M1d;
c) M1a;
d) M1c.
Identifique o estadiamento clínico, conforme TNM:
a) TxN1-N3, incluindo satelitose;
b) TxNxM1a-M1d;
c) pT1aN0M0;
d) pT1b-pT2aN0M0;
a) III;
b) IV;
c) IA;
d) IB.
Identifique o estadiamento clínico, conforme TNM:
a) pT2b-pT3aN0M0;
b) pT4bN0M0;
c) pT3b-pT4aN0M0.
a) IIA;
b) IIC;
c) IIB.
Quais as 3 principais indicações de pesquisa do LS?
- Breslow > 0,8 - 1mm;
- Breslow < 0,8-1mm e presença de qualquer um dentre: ulceração, índice mitótico > 1/mm² , nível de Clark IV/V ou invasão angiolinfática;
- Breslow subestimado por margem profunda positiva.
Indique a ampliação de margem correta, conforme Breslow, para os casos abaixo:
a) Melanoma “in situ”;
b) Breslow < 1mm;
c) Breslow 1,1 - 2mm;
d) Breslow > 2mm.
a) 0,5cm
b) 1cm;
c) 1-2cm;
d) 2cm.
Frente a uma suspeita de melanoma, qual o tipo de biópsia recomendado para estudo anatomopatológico?
Biópsia excisional.
Quais as 2 situações em que pode ser recomendada a biópsia incisional/”punch biopsy”, preferencialmente com microscopia confocal e direcionada para o local mais profundo da lesão?
Lesões muito extensas ou em regiões cuja biópsia excisional culmine em prejuízo estético ou funcional (exemplo: face e extremidades).
Qual o nome do estudo que foi pioneiro em definir o papel prognóstico do LS em pacientes sem linfonodos clínicos e que indicava a linfadenectomia apenas para os pacientes com LS positivo? Houveram ganhos em OS?
MSLT-I. Não.
Quais os 2 principais estudos de fase III que randomizaram pacientes com melanoma e LS positivo para linfadenectomia ou observação? Houveram ganhos em OS ou SLD?
DeCOG e MSLT-II. Não.
Sabendo-se da ausência de benefício em OS da linfadenectomia em pacientes com LS positivo, para quais pacientes esta estratégia fica reservada?
Pacientes incapazes de realizar seguimento clínico ou que não possuem acesso fácil ao serviço de saúde.
Quais as 2 opções de tratamento preferíveis para casos com doença regional não nodal extensa em membros?
Controle local com terapia de perfusão/infusão em membro isolado ou já propor início de tratamento sistêmico.
Para pacientes submetidos à linfadenectomia regional, há papel para RT adjuvante? O que demonstraram os estudos ANZMTG 01.02 e TROG 0201?
Discutível. Há menor recorrência locorregional (opção para múltiplos linfonodos/linfonodos coalescentes ou EEC), sem ganhos em OS ou SLD.
Qual a principal QT utilizado nas técnicas de perfusão/infusão de membro para tratamento de doença regional não nodal extensa?
Melfalan.
Quais os 2 principais estudos que avaliaram o uso de imunoterapia para a adjuvância de pacientes com melanoma ressecado estádios IIB-IIC? Qual a droga utilizada em cada estudo e por quanto tempo era mantida?
KEYNOTE 716, com Pembrolizumabe adjuvante por 1 ano, e CheckMate 76K, com Nivolumabe adjuvante por 1 ano.
Com relação ao uso de imunoterapia para o estádio II de alto risco, qual imunoterápico ainda não possui aprovação pela ANVISA? Quais os 2 ganhos reportados com este tratamento?
Nivolumabe. Ganhos em SLR e SLMD.
Quais os 2 principais estudos que avaliaram o uso de imunoterapia para a adjuvância de pacientes com melanoma estádios III-IV ressecado? Qual a droga utilizada em cada estudo e por quanto tempo era mantida?
KEYNOTE 054, com Pembrolizumabe por 1 ano, e CheckMate 238, com Nivolumabe por 1 ano.
Quais os 2 ganhos reportados com o uso de imunoterapia em estádios III-IV ressecado?
Ganhos em SLR e SLMD.
Com relação ao estudos KEYNOTE 054 e CheckMate 238, qual a diferença quanto ao braço comparador destes estudos?
KEYNOTE 054: placebo; CheckMate 238: Ipilimumabe 10mg/kg.
Qual o nome do estudo que avaliou a adjuvância para estádios IIIA-IIIC com Dabrafenibe + Trametinibe por 1 ano em população BRAF mutada?
COMBI-AD trial.
Com base no estudo COMBI-AD, quais os 2 subgrupos moleculares de pacientes que derivaram maior benefício da adjuvância com Dabrafenibe e Trametinibe?
Baixo TMB ou alta ativação da via do IFN-α (IFNG, CXCL9, CXCL10, CXCL1L e GBP1).
Qual o único estudo que reportou ganhos em OS na adjuvância de melanoma? Qual a droga e sua dose utilizada neste estudo?
EORTC 18071 trial. Ipilimumabe 10mg/kg.
Os estudo E1684, E1690 e E1694 foram pioneiros em reportar ganhos em SLR com a adjuvância em melanoma. Qual a droga avaliada?
Interferon-α em altas doses.
Nos estudos KEYNOTE 054 e COMBI-AD quais pacientes do estádio III eram excluídos?
IIIA com depósito tumoral < 1mm em linfonodo.
Qual o nome do estudo que falhou em demonstrar o benefício da adjuvância com Ipilimumabe + Nivolumabe em comparação a Nivolumabe para pacientes III-IV ressecado?
CheckMate 915 trial.
De forma crítica, o que pode ter contribuído para o resultado supreendentemente negativo com Ipilimumabe e Nivolumabe adjuvantes no estudo CheckMate 915?
Dose muito baixa de Ipilimumabe (1mg/kg a cada 6 semanas).
Apesar dos dados negativos do CheckMate 915, houve um estudo que reportou ganhos em RFS com Ipilimumabe + Nivolumabe em pacientes estádios IV ressecado em comparação ao placebo. Qual foi este estudo?
IMMUNED trial.
Com relação aos critérios de elegibilidade dos estudos KEYNOTE 054 e CheckMate 238, qual a diferença entre eles?
KEYNOTE 054: IIIA (> 1mm de doença em linfonodo)-IIIC; CheckMate 238: IIIB-IV ressecado.
Cite os 4 principais estudos que avaliaram o tratamento neoadjuvante em melanoma.
PRADO, OpACIN-Neo, S1801 e NADINA.
Qual foi o primeiro estudo a propor neoadjuvância com Ipilimumabe 1mg/kg + Nivolumabe 3mg/kg para melanoma estádios IIIB-IIID, com posterior definição da adjuvância com base na resposta ao tratamento? Quantos ciclos neoadjuvantes eram propostos?
PRADO trial. 2 ciclos.
Sobre o estudo PRADO, qual a % de pacientes que atingiram uma MPR com o tratamento neoadjuvante? Cite outros 2 desfechos favoráveis alcançados.
61%. SLR e SLMD.
Qual o nome do estudo que avaliou a estratégia de Pembrolizumabe neoadjuvante em melanoma estádios III-IV ressecado? Como era o protocolo de tratamento?
Estudo SWOG S1801. Pembrolizumabe 200mg a cada 3 semanas por 3 ciclos neoadjuvantes –> cirurgia –> 15 ciclos adjuvantes.
Para pacientes com 1-3 metástases cerebrais, há superioridade de WBRT quando comparada a SBRT ou metastasectomia cirúrgica?
Não. Sem diferenças em falha intracraniana ou à distância entre as técnicas.
Com base no estudo de fase III conduzido pelo ECOG, há dados de segurança para a combinação de iBRAF e RT intracraniana? Por quê?
Não. Aumento de toxicidade, principalmente cutânea.
Qual o nome do estudo que avaliou o uso de Pembrolizumabe para melanoma avançado com PD dentro de 24 semanas após ≥ 2 doses de Ipilimumabe ou iBRAF + iMEK? Quais as 2 doses avaliadas?
KEYNOTE 002. 2mg/kg e 10mg/kg de Pembrolizumabe.
Com relação ao estudo KEYNOTE 002, houveram diferenças em termos de PFS entre as doses de 2mg/kg e 10mg/kg?
Não.
Qual o nome do estudo que avaliou Pembrolizumabe 10mg/kg a cada 2 ou 3 semanas em comparação a Ipilimumabe 3mg/kg a cada 3 semanas para a primeira linha?
KEYNOTE 006 trial.
Qual o nome do estudo que avaliou Nivolumabe 3mg/kg para a primeira linha, com ganhos em OS quando comparado a Dacarbazina?
CheckMate 066 trial.
Qual o nome do estudo que consagrou o uso de Ipilimumabe 3mg/kg + Nivolumabe 1mg/kg para a primeira linha, com ganhos em ORR, PFS e OS (mediana: 72 meses) para combinação quando comparada aos braços de Nivolumabe e Ipilimumabe monodroga?
CheckMate 067 trial.
Qual o estudo de segurança que comparou as doses de Ipilimumabe 3mg/kg + Nivolumabe 1mg/kg (padrão) com Ipilimumabe 1mg/kg + Nivolumabe 3mg/kg (“flipped dose”)?
CheckMate 511 trial.
Qual o estudo que propôs a combinação de Nivolumabe 480mg + Relatlimabe 160mg para a primeira linha? Houveram ganhos em PFS, quando comparado ao Nivolumabe monodroga?
RELATIVITY 047. Sim (HR: 0,75 - 10,1 x 4,6 meses).
Qual o nome do estudo que avaliou a combinação de T-VEC (talimogene laherparepvec) e Pembrolizumabe em pacientes IIIB-IVM1c? Houveram ganhos em OS ou PFS quando comparado a Pembrolizumabe monodroga?
MASTERKEY 265. Não.
Considerando um cenário com disponibilidade de T-VEC, quais os 2 critérios mínimos referentes a lesão para considerar o seu uso?
Tamanho ≥ 1cm e ser acessível à punção direta ou guiada por US.
Para o cenário metastático, houveram 2 grandes que compararam a combinação de Dabrafenibe + Trametinibe x iBRAF monodroga. Quais foram estes 2 estudos e qual o braço comparador em cada um deles?
COMBI-d: Dabrafenibe + Trametinibe x Dabrafenibe;
COMBI-v: Dabrafenibe + Trametinibe x Vemurafenibe.
Qual o nome do estudo que avaliou a combinação de Encorafenibe + Binimetinibe em estádios IIIB-IV e a comparou com Encorafenibe ou Vemurafenibe monodroga?
COLUMBUS trial.
Referente ao estudo COLUMBUS, foram avaliadas 2 doses de Encorafenibe: 450mg e 300mg. Houveram diferenças em termos de OS, PFS e ORR entre as doses?
Sim. Reportados ganhos em ORR e PFS a favor da dose de 450mg, sem diferenças em OS.
Qual o nome do estudo que avaliou a terapia tripla com Atezolizumabe + Vemurafenibe + Cobimetinibe para a primeira linha?
IMspire150 trial.
O estudo CheckMate 204 avaliou Ipilimumabe 3mg/kg + Nivolumabe 1mg/kg para pacientes com metástases em SNC. Neste estudo, qual o tamanho permitido das metástases?
0,5-3cm.
Para pacientes em vigência de colite imunomediada refratária ao uso de corticóides, quais os 2 imunossupressores de escolha? E na situação de hepatite imunomediada?
Colite: Infliximabe ou Vedolizumabe. Hepatite: Micofenolato de mofetila.
Dentre as toxicidades imunomediadas, qual costuma ter a cinética mais precoce, com média de surgimento de 2 semanas para a terapia combinada e 5 semanas para imunoterapia monodroga?
Toxicidade cutânea.
Cite as 2 toxicidades imunomediadas que apresentam a cinética mais tardia, com média de surgimento de 10 semanas com a terapia combinada e 15 semanas com a imunoterapia monodroga?
Toxicidades pulmonar e renal.
Quais as 3 principais toxicidades relacionadas ao uso dos iMEK (Trametinibe, Cobimetinibe e Binimetinibe)?
- Cardiotoxicidade: redução da FE, principalmente;
- Toxicidade ocular: retinopatia serosa central;
- Pneumotoxicidade: pneumonite e doença pulmonar intersticial.
Quais os 5 efeitos colaterais mais prevalentes com a combinação de iBRAF + MEK?
Náuseas, diarréia, rash cutâneo, artralgia e fadiga.
Qual a combinação de iBRAF + iMEK mais correlacionada a picos febris? Costuma surgir com quanto tempo de uso?
Dabrafenibe + Trametinibe. A média de tempo para surgimento da febre é de 19 dias de uso da combinação.
Qual o nome do estudo que demonstrou ganhos em OS com a estratégia de iniciar o sequenciamento com Ipilimumabe + Nivolumabe e, após PD, trocar para Dabrafenibe + Trametinibe ao invés do contrário?
DREAMseq trial.
Cite 2 lesões precursoras de melanoma.
Nevo atípico (OR: 17,4) e nevo comum (OR: 1,02).
Do ponto de vista oncogenético, qual a forma de herança da FAMM?
Herança autossômica dominante com penetrância incompleta.
Quais as 2 explicações fisiopatológicas para o elevado TMB em melanoma?
- O processo de produção da melanina é pró-oxidativo;
- A melanina, paradoxalmente, inibe enzimas do reparo do DNA.
Qual gene está relacionado a uma síndrome autossômica dominante caracterizada, principalmente, por mesotelioma, melanoma cutâneo e uveal e carcinoma renal?
BAP1.
Segundo a atualização do estudo MSLT-I, quais 2 subgrupos de pacientes derivaram benefício em SLD com a pesquisa de LS?
Melanoma de espessura intermediária (1,5 - 3,5mm) ou alta (> 3,5mm).
Caso seja optado pelo seguimento clínico de pacientes com LS positivo, quais 2 exames de imagem devem ser solicitados para acompanhamento?
US de axilas e US dermatológico.
Dentre os especialistas, aponta-se muito um viés de seleção nos pacientes que participaram dos estudos DeCOG-SLT e MSLT-II. Qual é este viés?
A maioria dos pacientes apresentavam tumores primários finos.
Baseando-se no estudo PRADO, a partir da resposta patológica alcançada, como era definida a adjuvância em cada uma das 3 situações (MPR, pPR e pNR)?
- MPR: follow-up com TC e US a cada 12 semanas;
- pPR: TLND –> TC a cada 12 semanas;
- pNR: TLND –> Nivolumabe a cada 4 semanas ou Dabrafenibe + Trametinibe ± RT –> TC a cada 12 semanas.
Quais foram os critérios utilizados nos estudos PRADO e NADINA para definir resposta patológica maior (MPR), parcial (pPR) ou ausência de resposta (pNR)?
MPR: ≤ 10% de células tumorais viáveis;
pPR: > 10 e ≤ 50% de células tumorais viáveis;
pNR: > 50% de células tumorais viáveis.
Comparando indiretamente os estudos RELATIVITY 047 e CheckMate 067, qual combinação de imunoterapia apresenta melhor perfil de toxicidade?
Nivolumabe + Relatlimabe (19 x 49% ≥ grau 3).
Qual o nome do estudo que avaliou Vemurafenibe + Cobimetinibe em comparação a Cobimetinibe para estádios IIIC-IV?
coBRIM trial.
Sobre o estudo DREAMseq, qual o desfecho secundário que também corroborou para a decisão de se utilizar a terapia-alvo após PD a dupla imunoterapia?
ORR (47,8 x 29,6% - braço C x braço D). O “resgate” é melhor com a terapia-alvo.
Qual a alteração molecular mais prevalente em melanoma de mucosa?
cKIT.
Quais as 2 mutações mais características do melanoma uveal?
GNAQ e GNA11.
Qual o subtipo de melanoma que não cursa com mutações em BRAF?
Melanoma uveal.
Qual o nome do painel de expressão gênica que pode ser utilizado para estratificar o melanoma uveal em subtipos de baixo risco (classe 1) ou alto risco (classe 2)?
DecisionDx-UM.
Pelo enriquecimento em cKIT, qual terapia-alvo que pode ser utilizada em melanoma de mucosa?
Imatinibe.
Qual o tratamento cirúrgico de escolha do melanoma uveal localizado?
Enucleação ocular.
Qual terapia pode ser ofertada para pacientes com melanoma uveal metastático que são positivos para HLA-A*0201?
Tebentafusp.
Qual o nome da condição genética que confere uma hiperssensibilidade a radiação UV e, com isto, aumenta o risco de melanoma?
Xeroderma pigmentoso.
Qual a % de casos e a principal síndrome genética associada ao melanoma hereditário? Qual o gene envolvido e o seu padrão de herança?
10%. FAMMM (“Síndrome do nevo displásico”). CDKN2A, com herança autossômica dominante.
Quais os critérios diagnósticos para FAMM?
“Regra dos 2”: 2 ou mais melanomas em um mesmo paciente ou 2 ou mais parentes de 1º grau com diagnóstico de melanoma, câncer de pâncreas ou câncer de mama.
Embora com desenho mais complexo, qual estudo reforça as recomendações do DREAMseq trial para a estratégia de iniciar o sequenciamento com dupla imunoterapia com switch para iBRAF + iMEK (Encorafenibe + Binimetinibe) na PD?
SECOMBIT trial.
Quais os 2 estudos que demonstraram ganhos em OS com Ipilimumabe 1mg/kg + Nivolumabe 3mg/kg para melanoma com metástases cerebrais assintomáticas?
CheckMate 204 e ABC trial.
Qual o ponto de corte de distância do tumor primário que separa as definições de macrosatelitose e metástase em trânsito?
2cm.
Qual o nome do estudo que avaliou o uso de terapia adjuvante com Nivolumabe em pacientes estádios IIA-C guiados pelo escore genômico MelaGenix GEP?
NivoMela trial.
Considerando o estudo EORTC 18071, quantos pacientes intercorreram com óbito relacionado ao tratamento adjuvante com Ipilimumabe 10mg/kg?
5 pacientes (3 por colite, 1 por miocardite e por DMOS relacionada a Guillain-Barré).
Com base no estudo KEYNOTE 054, em até quanto tempo da linfadenectomia deveria ser iniciada a adjuvância com Pembrolizumabe para estádios IIIA (> 1mm)-IIIC?
Até 13 semanas.
Qual o nome do estudo que avaliou a neoadjuvância com Ipilimumabe 80mg + Nivolumabe 240mg a cada 3 semanas por 2 ciclos, seguida por TLND e posterior definição da adjuvância com base na resposta ao tratamento? Qual o braço comparador deste estudo?
NADINA trial. Braço comparador era TLND seguida por Nivolumabe 480mg a cada 4 semanas por 1 ano.
Caso indicada, como era feita a adjuvância na população BRAF mutada e BRAF selvagem no NADINA?
Para BRAF mutados, Dabrafenibe + Trametinibe por 46 semanas; para BRAF selvagem, Nivolumabe por 11 ciclos.
Qual a % de pacientes que atingiu a MPR no NADINA trial?
59%.
Qual foi o principal ganho reportado pelo estudo NADINA?
EFS em 1 ano (83,7 x 57,2%) .
Pacientes com LS positivo podem ser elegíveis o NADINA?
Não. Estudo contemplou apenas linfonodos clínicos positivos.
Qual subtipo de mutação BRAF costuma acometer homens brancos, mais idosos e que confere pior prognóstico, com maior risco de metástases para SNC e pulmões e pior prognóstico?
BRAFV600K.
Baseando-se no estudo ECOG, caso seja necessário associar iBRAF + iMEK e RT, por quanto tempo, em média, deve-se suspender a medicação para RT hipofracionada? E SRS?
3 dias antes e 3 dias após a RT hipofracionada. 1 dia antes e após SRS.
Com base no CheckMate 204, houveram diferenças nos desfechos entre as coortes A (metástases cerebrais assintomáticas) e B (sintomáticas)?
Sim. Coorte A com ganhos em taxa de resposta intracraniana (55%), PFS e OS. Na coorte B, os resultados foram muito menos expressivos.
Qual gene cuja mutação germinativa está relacionada a uma síndrome de predisposição para múltiplos melanomas primários, inclusive as formas amelanocítica e nodular, além de risco para carcinoma renal e de pâncreas?
MITF, variante Mi-E318K.
Cite 3 recursos dietéticos que podem diversificar a microbiota intestinal e otimizar os resultados com a imunoterapia.
Dieta rica em fibras (20g/dia - PRIMM trial), 250mg de Ômega 3 e 400UI de vitamina E por dia.
Cite 3 classes de drogas que podem prejudicar a microbiota intestinal e, com isto, reduzir os ganhos com a imunoterapia.
ATB (últimos 30-60 dias), IBP e corticóide.
Cite 2 classes de medicações que podem reduzir a biodisponibilidade de Dabrafenibe.
IBP e anti-histamínicos H2.
Qual a % de taxa de rejeição de transplante relacionado ao tratamento com imunoterapia?
41,2%.
Curiosamente, por quê o estudo CheckMate 066 não incluiu a população BRAF mutada?
Considerou-se anti-ético ofertar, pela randomização, QT (Dacarbazina) para o braço controle, pois já encontravam-se aprovados os iBRAF + iMEK na ocasião do estudo.
Qual o nome do estudo que avaliou a combinação de Dabrafenibe + Trametinibe em cenário de metástases cerebrais sintomáticas ou assintomáticas e em pacientes que haviam recebido tratamento local ou não (coortes A, B, C e D)? Em suma, qual o resultado deste estudo?
COMBI-MB trial. Altas taxas de resposta intracraniana (44-59%) entre as coortes, mas baixíssima mSLP (5,6 meses).
Considerando a possível cronomodulação relacionada ao tratamento imunoterápico, é preferível administrar o tratamento em qual período: manhã, tarde ou noite?
Manhã.
Qual o nome do estudo que avaliou a combinação de Encorafenibe + Binimetinibe por 56 dias, seguidas por RT e retomada de iBRAF + iMEK até PD, com elevadas taxas de resposta intracraniana?
EBRAIN-MEL trial.
Qual subtipo de melanoma é enriquecido em NTRK (16,4%)?
Melanoma spitzóide.
