Syndrome de l’X fragile

Question 1

Quelle est la deuxième cause génétique de déficience intellectuelle ?

Answer 1

Syndrome de l’X fragile (première étiologie monogénique)

Question 2

Quelle anomalie est responsable du syndrome de l’X fragile ?

Answer 2

Mutation instable dans le gène FMR1 (situé à l’extrémité du bras long du chromosome X, codant une protéine indispensable au fonctionnement synaptique) par expansion du nombre de triplets CGG, s’aggravant au fil des générations

NB :

• Séquence normale : ~ 45 triplets
• Allèles non pathogènes intermédiaires : 45-54 triplets
• Prémutation (transmise par les deux sexes) : 55-200 triplets sans hyperméthylation -> transcription possible mais agrégats toxiques d’ARNm dans les noyaux des neurones
• Mutation (transmise uniquement par une femme mutée ou prémutée) : > 200 triplets -> méthylation de l’ADN qui empêche la transcription

Question 3

Quels sont les différents phénotypes pouvant s’observer dans la même famille en cas de mutation du gène FMR1 par expansion de triplets CGG ?

Answer 3

• Mutation complète -> X fragile (déficience intellectuelle constante chez l’homme = syndrome de l’X fragile, difficultés cognitives variables chez la femme)
• Prémutation :
• maladie neurodégénérative touchant les adultes > 50 ans = syndrome FXTAS
• insuffisance ovarienne avec ménopause prématurée

Question 4

Quel est le tableau clinique d’un syndrome de l’X fragile chez les garçons porteurs d’une mutation complète ?

Answer 4

• Déficience intellectuelle constante : retard de développement psychomoteur (langage ++), déficience intellectuelle modérée (QI 40-50) avec troubles des apprentissages
• Troubles du comportement : hyperactivité, timidité avec fuite du regard
• Troubles du spectre autistique (30%)
• Dysmorphie faciale devenant plus évidente avec l’âge : visage allongé, grandes oreilles décollées, macrocéphalie, front allongé, menton long et marqué
• Signes inconstants : épilepsie, hyperlaxité ligamentaire, prolapsus de la valve mitrale,…
• Après la puberté : macro-orchidie

Question 5

Quelles sont les modalités du diagnostic prénatal du syndrome de l’X fragile ?

Answer 5

• Discuté avec toute femme porteuse d’une prémutation ou d’une mutation complète
• Consultation de génétique préalable indispensable
• Recherche de mutation à partir de prélèvement de villosités choriales/biopsie de trophoblaste (vers 11-12 SA) ou à partir d’un prélèvement de liquide amniotique (vers 15-16 SA)
• Diagnostic de sexe fœtal proposé à 10 SA par recherche dans le sang maternel de séquences d’ADN fœtal spécifiques du sexe masculin si le couple souhaite un DPN pour le fœtus de sexe masculin uniquement
• Alternative au DPN : DPI après FIV

NB : le DPN de l’X fragile autorise l’IMG y compris chez un fœtus de sexe féminin