Déficits immunitaires héréditaires

Question 1

Quelles sont les manifestations cliniques devant faire suspecter un déficit immunitaire héréditaire chez l’enfant ?

Answer 1

• Histoire familiale : ATCD familiaux de DIH, signes cliniques similaires parmi les membres de sa famille
• Infections ++
• récurrentes, même banales : par exemple > 8 OMA purulentes/an chez l’enfant de moins de 4 ans, > 4 OMA/an chez l’enfant de plus de 4 ans, > 2 pneumopathies et/ou sinusites/an (à pondérer au mode de garde)
• sévères et/ou inhabituelles dans leur survenue, leur localisation ou leur évolution : sepsis/méningite à germes encapsulés, infections cutanées/tissulaires à bactéries pyogènes, infection par un germe opportuniste (CMV, pneumocystis), diarrhée infectieuse persistante, muguet ou candidose récidivants, fièvre importante, nécessité d’ATB thérapie IV
• Autres manifestations à début précoce : auto-immunité (notamment cytopénies auto-immunes et MAI tissulaires), eczéma et manifestations allergiques, syndromes lymphoprolifératifs (ADP, HSMG), néoplasies (LMNH associé à EBV, Hodgkin, tumeurs solides), granulomatose systémique, SAM
• Cassure staturo-pondérale ++
• Retard de chute du cordon ombilical

Question 2

Quel est le bilan paraclinique de dépistage à prescrire en première intention en cas de suspicion de déficit immunitaire héréditaire chez l’enfant ?

Answer 2

• NFS (/!\ hyperlymphocytose physiologique chez le jeune enfant)
• Dosage pondéral des IgG, IgA, IgM
• Étude des sérologies post-vaccinales et post-infectieuses
  +/- Imagerie : RP, TDM sinus, TDM thoracique, écho/TDM abdo

NB :

• à interpréter en fonction de l’âge ++, Ig et sérologies à interpréter avec prudence avant l’âge de 6 mois (présence d’Ac maternels), pas d’Ac polysaccharidiques avant ~ 2 ans
• Ac anti-protidiques : nécessitent la coopération LT-LB ; Ac anti-polysaccaridiques : LB uniquement

Question 3

Quels sont les examens à réaliser en cas d’anomalies sur le bilan de dépistage d’un déficit immunitaire héréditaire chez l’enfant ?

Answer 3

• Phénotypage des lymphocytes T, B et NK pour différencier déficit de l’immunité cellulaire ou humorale
• Si LT circulants : proliférations lymphocytaires = Test des Transformations Lymphoblastiques (TTL) pour différencier déficit purement de l’immunité humorale ou déficits immunitaires combinés

Question 4

Quels sont les examens à réaliser en l’absence d’anomalies sur le bilan de dépistage d’un déficit immunitaire héréditaire chez l’enfant ?

Answer 4

• En cas d’infections tissulaires bactériennes et/ou fongiques :
• étude des fonctions phagocytaires : explosion oxydative phagocytaire (NBT test, DHR), chimiotactisme
• dosage des IgE
• En cas d’infections bactériennes invasives :
• exploration des voies du complément : CH50 en première intention (voie commune) +/- étude des différentes fractions et/ou étude génétique + AP50 (voie alterne)
• dosage des sous-classes d’IgG (1 à 4) chez les enfants > 18 mois
• En cas de méningite récidivante à germe encapsulé :
• IRM cérébrale
• frottis sanguin (corps de Jolly)

Question 5

Quels sont les différents déficits immunitaires héréditaires possibles en fonction des résultats possibles du bilan paraclinique ?

Answer 5

Déficits de l’immunité cellulaire :

• Déficits immunitaires combinés sévères (DICS) :
• absence de LT +/- absence de LB et/ou de NK
• diagnostic dès les premières semaines de vie
• Déficits immunitaires combinés (DIC) :
• lymphopénie T et/ou défaut fonctionnel des LT (LT normaux ou bas, proliférations T basses) + défaut de production d’Ac
• diagnostic plus tardif
• parfois syndromiques : Wiskott-Aldrich (microplaquettes), ataxie-télangiectasie, DiGeorge = microdélétion 22q11.2 (athymie complète ou hypoplasie thymique ++ ou absence d’anomalie thymique), déficits en CD40L ou en CD40 (âge de révélation précoce), syndrome hyper IgE avec déficit en LB mémoires (syndrome de Job-Buckley)

Déficits de l’immunité humorale : diagnostic à tout âge > 6 mois (présence d’Ac maternels jusqu’à cet âge)

• Agammaglobulinémie :
• quasi-absence de LB circulants (blocage de maturation médullaire) -> déficit complet en Ig
• diagnostic précoce dans la vie lors de la perte des IgG maternelles
• la plus fréquente : agammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton)
• Syndromes hyper-IgM :
• taux d’IgM normal ou augmenté et taux d’IgG et d’IgA diminués voire indétectables, taux de LB habituellement normal
• mutations dans les gènes impliqués dans la commutation isotypique +/- dans les hypermutations somatiques, principalement : déficits en CD40L ou en CD40 (cf. DIC), déficit autosomique en AID (révélation de l’enfance à l’âge adulte)
• DICV : le plus fréquent des DIH symptomatiques
• hypogammaglobulinémie portant sur les IgG et les IgA +/- les IgM, présence de LB circulants
• production d’Ac spécifiques faible voire absente après immunisation par Ag vaccinaux ou après infection virale ou bactérienne
• diagnostic le plus souvent entre 20 et 40 ans
• 10% sont de cause génétique identifiée, 20% présentent des cas intrafamiliaux
• Déficit sélectif en IgA : le plus fréquent des DIH, généralement asymptomatique

Déficits de la phagocytose :

• Granulomatose septique chronique :
• déficit qualitatif de bactéricidie des cellules phagocytaires (tests NBT ou DHR anormaux) +/- associé à un déficit d’adhérence leucocytaire = LAD (anomalie du chimiotactisme)
• diagnostic principalement dans l’enfance, possible à l’âge adulte
• Déficits quantitatifs des PN = neutropénie chronique congénitale, neutropénie cyclique : isolée (agranulocytose de Kostmann) ou syndromique (Shwachman-Diamond)
• Déficits immunitaires ciblés : susceptibilité mendélienne aux mycobactéries (défaut de l’axe IL12-IFgamma)

Autres :

• Déficits du complément (C2 ++ dans la population caucasienne, C6 chez les afro-américains) : infections bactériennes, angio-œdème bradykinique ou angioneurotique (déficit en C1 inhibiteur)
• Déficits de la cytotoxicité des LT et NK : SAM, lymphohistiocytose familiale, syndrome de Purtilo
• Déficits de l’homéostasie du système immunitaire : déficits de l’apoptose (SLP avec auto-immunité ou ALPS), PEAI 1 (syndrome APECED), déficit en FOXP3 (syndrome IPEX)
• Asplénie, hyposplénie (corps de Jolly au frottis)

NB : fausse hypogammaglobulinémie dans la cryo (précipitation des Ig dans le tube)

Question 6

Quelles sont les principales manifestations cliniques possibles du DICV ?

Answer 6

• Infections répétées (100%) : ORL et pulmonaires ++
• AI (25%) : cytopénies AI, maladie de Biermer, thyroïdite, connectivite
• SLP (40%) : ADP généralisées, SMG
• Diarrhées chroniques (20-50%) devant faire rechercher une infection parasitaire (Giardia) ou bactérienne (Campylobacter, Salmonella) +/- hyperplasie nodulaire lymphoïde a l’endoscopie
• Ganulomatose (10-20%) /!\ diagnostic différentiel avec la sarcoïdose où il existe une hypergammaglobulinémie
  +/- Hyperplasie nodulaire régénérative hépatique avec HTP (pronostic péjoratif)

Question 7

Quels sont les critères diagnostiques du DICV ?

Answer 7

• Au moins une des situations suivantes :
• susceptibilité accrue aux infections
• manifestation AI
• maladie granulomateuse
• lymphoprolifération polyclonale inexpliquée
• 1 membre de la famille présentant un déficit en Ac
• ET diminution marquée des IgG + des IgA +/- des IgM (mesures contrôlées au moins à 2 reprises, > 2 écarts-types de la normale pour l’âge)
• ET présence d’au moins un des éléments suivants :
• faible réponse vaccinale = absence d’un niveau d’Ac considéré comme protecteur en dépit d’une vaccination effective +/- absence d’isohémagglutinines
• baisse des LB mémoires switchés (< 70% des valeurs normales pour l’âge)
• ET exclusion des causes d’hypogammaglobulinémies secondaires (cf. médecine interne)
• ET diagnostic établi > 4ème année de vie
• ET absence de déficit profond en LT, défini par la présence d’au moins 2 des anomalies suivantes :
• LT CD4+ < 300/mm3 entre 2 et 6 ans, < 250/mm3 entre 6 et 12 ans, < 200/mm3 après 12 ans
• LT CD4+ naïfs < 25% entre 2 et 6 ans, < 20% entre 6 et 16 ans, < 10% après 16 ans
• absence de prolifération lymphocytaire T

Question 8

Quels sont les éléments de la prise en charge thérapeutique du DICV ?

Answer 8

• Substitution par des Ig polyvalentes par voie IV ou SC : systématique en cas d’infections à répétition avec retentissement pulmonaire
• ATB thérapie : systématique en cas d’épisodes infectieux, précoce et prolongée, en tenant compte des ATCD infectieux du patient et active sur les germes le plus couramment en cause
• Vaccinations (efficacité diminuée mais non nulle) : vaccinations habituelles, antigrippale et antipneumococcique /!\ CI aux VVA