nefrotik ve nefritik sendromlara giriş Flashcards
klasik olarak şu 4 bulguyu bulunduran klinik tabloya nefrotik sendrom denir
-proteinüri
-hipoalbuminemi
-ödem
-hiperlipidemi
ilk ikisi tanısal olarak kullanılır, son ikisi tüm hastalarda görülmeyebilir
3 tip proteinüri vardır: glomerüler, tübüler, overflow
nefrotik sendromda glomerüler proteinüri vardır
kaybedilen ana protein albumindir
glomerüler hasar mekanizmaları nefrotik sendrom tipine göre patogenez farklıdır
minimal lezyon hastalığı ve FSGS - permeabilite arttıran faktör
MPGN, poststreptokokal GN, lupus nefriti - dolaşımdaki immün faktörler
konjenital nefrotik sendrom - podosit ve slit diyafram proteinlerinde mutasyon
hipoalbuminemi
idrarla albumin kaybı en önemli etken
proksimal tübül hücrelerinde albumin katabolizmasında artış (tartışmalı bir hipotez)
Hepatik albumin sentezinin baskılanması - sekonder nefrotik sendrom (FSGS)
ödem patofizyolojisi
iki mekanizma
1) hipoalbuminemi -> plazma onkotik basıncında azalma -> interstisyel aralığa sıvı hareketi
2) toplayıcı tübüllerde renal sodyum geri emiliminin artışı
hiperlipidemi
nefrotik sendromdaki en yaygın lipid anormallikleri:
hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemi
plazma onkotik basıncının azalması hepatik lipoprotein sentezinin artışını uyarır -hiperkolesterol
azalmış klirens - hiperkolesterolemi
bozulmuş metabolizma - hipertrigliseridemi
nefrotik sendrom tipleri:
primer
-idiyopatik NS (minimal lezyon hastalığı, primer FSGS)
-primer membranöz nefropati
-MPGN
-IgA Nefropati
sekonder
-SLE
-Hepatit B enfeksiyonu
-postenfeksiyöz GNOrak hücre hastalığı
-amiloidoz Alport Hastalığı
-malignansi
-ilaç/toksinler
çocukluk çağı nefrotik sendromunun en sık görülen şekli
minimal lezyon hastalığı (minimal change disease)
erişkinde en sık görülen nefrotik sendrom
membranöz nefropati
nefrotik sendromun patogenezinde iki konu önemlidir
-glomerüler hasar mekanizmaları
-proteinüri oluş mekanizmalar
nefrotik sendromda glomerüler hasarın mekanizmalarında hastalığa özgü mekanizmalar tanımlanmıştır
-dolaşımdaki permeabilite faktörleri:
minimal lezyon hastalığında ve primer FSGS’de
-immünolojik faktörler:
membranoproliferatif glomerülonefrit, lupus nefriti gibi durumlarda
-genetik mutasyonlar:
podosit veya slit diyafram proteinlerini kodlayan genlerde
proteinüri mekanizmaları
proteinűri glomqerüler lkapiller duvar boyunca makromoleküllerin artan filtrasyonundan kaynaklanır
minimal lezyon hastalığı tanım
nefrotik sendrom tablosu ile başvuran bir hastada elektron mikroskobu ile yapılan histolojik incelemede; yapısal olarak epitelyal hücre ayaksı çıkıntılarının füzyonu bulguları dışında glomerüler anormalliğin olmadığı sendrom tipi
minimal lezyon hastalığı etiyoloji
bilinmiyor
pek çok hastada atopi, astım ve egzama hikayesi mevcuttur
çoğu hastada idiyopatiktir ama bazı kanserlerle (özellikle Hodgkin hastalığı) birliktelik gösterebilir
bazı ilaçlarla ilişkisi olabilir
minimal lezyon hastalığında nefrotik sendrom başlangıcı ile ilişkili faktörler
ilaçlar:
-NSAİİ
-interferon alfa
-lityum (nadir, genelde kronik TİN)
-altın (nadir MLH, genelde kronik TİN)
alerji
-polen
-ev tozu akarı
-böcek sokması
-aşı
malignansi:
-Hodgkin hastalığı
-mikozis fungoides
-kronik lenfositik lösemi (nadiren MLH, genellikle membranoproliferatif glomerülonefritle birliktelik gösterir)
minimal lezyon hastalığı patogenez
proteine karşı glomerüler filtrasyon bariyerine anormallik var:
-por büyüklüğünde değişiklikler
-podosit hasarı
-GBM’da değişiklikler
-T hücre ilişkili bozukluklar
-B hücre ilişkili bozukluklar
albumin kaçağına sebep olan büyük porların varlığı
podosit hasarı (özellikle slit diyafram):
genetik olabilir- konjenital nefrotik sendrom patogenezinde rol alır
minimal lezyon hastalığında:
podosit yüzeyinde CD80 ekspresyonunda artış belirlenmiş ve bunun podositlerde şekil değişikliği ve proteinüri ile ilişkili olduğu bildirilmiştir
distroglikan (podositin GBM’ye bağlantısını sağlayan sağlayan adezyon molekülleri olduğuna inanılıyor) seviyesinin azaldığı, kortikosteroid tedavisinden sonra normale döndüğü gösterilmiştir
podositte angiopoetin-like-4 ekspresyonunun arttığı gösterilmiş ve bunun podositte şarj kaybı ve nefrotik proteinüri ile ilişkili olduğu belirtilmiştir
minimal lezyon hastalığında GBM’daki değişiklikler
glomerüler geçirgenlik faktörünün GBM’nın anyonik özelliklerini azalttığı, negatif yük özelliğinin kaybına ve permeabilite defektine yol açarak proteinüriye neden olduğu hipotezi öne sürülmektedir
MLH’daki glomerüler geçirgenlik faktörünün ne olduğu insanlarda henüz belirlenememiştir
eldeki veriler Th2 türevi sitokinlere, özellikle interlökin 13’e işaret etmekte
geçirgenlik faktörü için başka bir aday protein ise dolaşımdaki heme temizleyici hemopeksin’dir
minimal lezyon hastalığı patogenez
T hücre anormalliği düşündüren bulgular
-immün birikim yokluğu
-hastalığın kortikosteroid ve siklosporine belirgin duyarlılığı, bu çocuklarda relapsların Treg hücrelerde azalma ile ile ilişkili olması
-Hodgkin hastalığı ile ilişkisi
-hücresel ilişkili immüniteyi baskılayan kızamık hastalığının nefrotik sendrom emisyonunu indüklemesi
-atopik bireylerin MLH gelişimi için daha yüksek risk altında olması
+ T hücrelerinden IL-13 salınımının proteinüriye sebep olduğu, ratlarda IL-13 aşırı ekspresyonunun nefrotik sendroma yol açtığı gösterilmiş
minimal lezyon hastalığı patogenez
B lenfositler ile ilişki
podositler üzerinde CD20 ekspresyonu gözlenmiştir:
-B hücreleri tarafından düzenlenen veya uyarılan yolaklar yoluyla bir glomerüler geçirgenlik faktörünün üretilebileceğini ve bazı hastalarda MLH patogenezinde T hücrelerine ek olarak B hücrelerinin de rolü olduğunu düşündürtmekte
bazı hastalar B hücreler üzerinde bulunan CD20’ye bağlanan rituksimab tedavisine iyi cevap vermekte
minimal lezyon hastalığı patolojik görünüm
ışık mikroskobisi - normal glomerül görünümü
immünfloresan - immünglobulin ve kompleman birikimi yok, boyama negatif
elektron mikroskobisi - podosit ayaksı çıkıntılarında silinme
tübülointerstisyum inflamasyon yok
minimal lezyon hastalığı epidemiyoloji
en sık 2-7 yaş arası
prevalans 15/100.000
insidansı coğrafi değişkenlik gösterir:
-güney asyalı ve yerli amerikalılarda daha sık
E:K oranı 2:1
minimal lezyon hastalığı klinik
ödem (genellikle öncesinde ÜSYE hikayesi) (asit, anazarka ödem)
ishal
beyaz tırnaklar, bazen bantlar (Muehrcke çizgileri)
mikroskobik hematüri (nadiren)
Hipertansiyon %14-21
peritonit:
-çocuklarda önemli bir Mortalite nedeni
-erişkinlerde nadir
tromboembolik olaylar
böbrek fonksiyonları genellikle normal
fokal segmental glomeruloskleroz
glomerüllerin sadece bir kısmını tutan ve glomerüler yumağın bir kısmının tutulduğu glomerül hasarın histolojik tanımlamasıdır
elektron mikroskobisinde tanımlanmış olan podosit yapısındaki değişiklik daha diffüzdür
hastalık zamanla ilerler ve daha yaygın ve global glomeruloskleroz ortaya çıkar
küçük çocuklarda idiyopatik nefrotik sendromun küçük bir oranını oluştururken, erişkinlerde %35’e kadar yüksektir
ilerleyici böbrek hastalığı ve son dönem böbrek hastalığının önemli bir sebebi
FSGS:
hastalığın histolojik alt gruplarına bağlı olarak değişik patogenetik mekanizmalar tanımlanmıştır
*podosit kaybı ve disregülasyonu glomerüler yumağın yapısal bozukluğuna nihayetinde de FSGS’a yol açar
etiyolojik olarak iki gruba ayrılır:
primer (idiyopatik) FSGS
sekonder FSGS:
-familyal/genetik: nefrin, podosin, alfa-aktinin vs podosit/slit diyafram proteinleri genlerinde mutasyon
-virüs ilişkili: HIV, parvovirüs B19, simian virüs 40, CMV
-ilaç ilişkili: heroin, interferon, lityum, pamidronat, sirolimus
-adaptif yapısal-fonksiyonel cevaplarla ilişkili (çok düşük doğum ağırlığı, prematürite, renal displazi, reflü nefropatisi, HT, obezite, orak hücreli anemi vs)
etiyoloji ne olursa olsun tüm FSGS tiplerinde podosit hasarı esas patogenetik faktördür
podosit hasarı -> değiştirilmiş hücre sinyali -> aktif hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi -> ayaksı çıkıntıların kaybolması
ciddi podosit hasarı ayrılma ve apoptozis aracılığı ile podosit kaybına neden olur
geri kalan podositler üzerinde oluşan baskı, hasarın lokal yayılımına yol açabilir
podosit hasarı:
-nefrin sinyal iletim sistemi gibi destekleyici faktörlerde azalma veya
-anjiotensin 2 gibi toksik faktörlerde artma veya
-geri kalan podositler üzerinde oluşan mekanik gerilme nedeniyle komşu podositlere yayılabilir
idiyopatik veya primer FSGS’nin etiyolojisi bilinmemekte
MLH ile FSGS aynı grup hastalık olabilir - podosipati
permeabilite faktörleri:
hem FSGS hem de minimal lezyon hastalığı fizyopatisiyle ilişkili
-CD80 -> MLH
-anjiopoetin like 4 -> MLH
-ürokinaz plazminojen aktivatör reseptör -> FSGS
-cardiyotropin like sitokin 1 -> FSGS
genetik FSGS
podosit genlerindeki mutasyon tanımlanmıştır
genetik mutasyon podosit üzerinde stres oluşmasına olanak sağlayarak FSGS’yi indükler
nefrinde - NPHS1
podosinde - NPHS2
alfa akdinin 4’te- ACTN4
transient receptor potentil cation channel - TRCP6
Wilms tumor supressor - WT1
inverted formin 2 - INF2
fosfolipaz C epsilon 1- PCE1
apolipoprotein L1 - APOL1
HIV, parvovirüs B19, interferon, pamidronat…
podositlerde disregülasyon, parietal epitelyal hücrelerde ve progenitör hücrelerde aktivasyon, glomerüler epitelyal hücrelerde hiperplazi
anabolizan steroidlerle ilişkili FSGS’de glomerüler hasarın mekanizması direkt toksik etkiye ve artmış kas kitlesine adaptif cevap ile ilişkilidir
obezite, düşük doğum ağırlığı gibi konjenital veya sonradan nefron sayısının azaldığı durumlarda adaptif yapısal-fonksiyonel cevapla ilişkili olarak FSGS gelişir
renal kitlede azalma -> geri kalan renal kitlede fonksiyonel hipertrofi -> intraglomerüler kan akımı (hiperfiltrasyon) ve basınçta artış -> glomerüler hücre hasarı
FSGS
epidemiyoloji
en sık son dönem böbrek yetmezliğine yol açan primer glomerüler hastalık
erkeklerde kadınlara göre biraz daha sık
son dönem böbrek yetmezliği insidansı erkeklerde kadınlara göre 2 kat daha fazla
hem çocuk hem erişkinlerde siyahilerde beyazlara göre daha sık
FSGS
klinik
asemptomatik proteinüri veya nefrotik sendrom kliniği ile başvurabilirler
hipertansiyon
mikroskobik hematüri
GFR’de azalma
kompleman ve diğer Serolojik testler normal
bazen tübüler hasar bulguları: glukozüri, aminoasidüri, fosfatüri, konsantrasyon defekti
membranöz nefropati tanım
glomqerüler kapiller duvarın subepitelyal yüzeyinde, podositlerin altında, IgG ve kompleman komponentlerinin immün birikimlerinin neden olduğu bir immün kompleks glomerüler hastalık
immün birikimlerinden kaynaklanan podosit hasarı plazma proteinlerine karşı glomerüler permeabiliteyi arttırır bu da nefrotik sendrom ile sonuçlanır
membranöz nefropati etiyoloji
1) primer
anti- fosfolipaz A1 reseptör (PLA2R) ilişkili %80
idiopatik %20
2) sekonder
otoimmün hastalık
enfeksiyonlar
malignansi
ilaç veya toksinler
diğer
3) alloimmün
membranöz nefropati patogenez
primer MN organ spesifik bir otoimmün hastalık olup beyaz yaşlılarda primer nefrotik sendromun en sık sebebidir
membranöz terimi ışık mikroskobunda böbrek biyopsisinde glomerüler kapiller duvarda kalınlaşmayı tanımlar
immünfloresanda ince granüler birikimler ve elektron mikroskobunda subepitelyal boşlukta elektron-dens birikimler MN için patognomoniktir
primer MN; podosit üzerinde bulunan M-tpi fosfolipaz A2 reseptöre (PLA2R) yönelik otoantikorlarla ilişkili
MN’de ekstrinsik antijen için en iyi kanıt katyonik bovin serum albümini verilen çocuklarda tanımlanmıştır
Klas V lupus nefriti ve HBV ilişkili MN’de de böbrek dışı kaynaklı immün birikimi sorumludur
membranöz nefropati epidemiyoloji
erkeklerde daha yaygın
çocuklarda nadir
çocukluk çağında görülen MN daha çok sekonderdir
erişkinlerdeki nefrotik sendromların %15-50’sinden MN sorumludur, yaşla beraber sıklığı artar
beyazlar > asyalılar > afrika kökenli amerikalılar > hispanikler
membranöz nefropati klinik
%70-80’i nefrotik sendrom, kalanı asemptomatik proteinüri ile başvurur
proteinüri nonselektiftir
mikroskobik hematüri sıktır ama eritrosit silendiri nadir
başlangıçta kan basıncı normaldir veya hafifçe artmış olabilir
tromboembolik hastalığa eğilim vardır (derin ven trombozu, renal ven trombozu, pulmoner emboli)
başlangıçta böbrek fonksiyonları genellikle normal
primer MN’de Anti PLA2R testi %70-80 pozitif
nefritik sendrom
oligüri
hematüri
hipertansiyon
ödem
poststreptokokkal glomerülonefrit epidemiyoloji
erkeklerde 2 kat daha sık
genellikle 2-14 yaş arası çocukları etkiler
Streptococcus pyogenes
erken antibiyotik tedavisi PSGN riskini azaltır
iki nefritojenik streptokokkal antijen tanımlanmıştır
-nefrit ilişkili plasmin reseptör (NAPLr):
IgG ve kompleman olmaksızın glomerüler birikim yapar ve lokal direkt mekanizma ile glomerüler hasara yol açar
-streptokokkal pyrogenic exotoxin B (SPEB):
IgG ve komplemanla beraber yerleşir ve immün ilişkili glomerüler hasara katkıda bulunur
PSGN’nin en tipik histolojik lezyonu olan subepitelyal elektrodens birikimlerin içinde gösterilmiş olan tek streptokokkal nefritojenik antijen
poststreutokokkal glomerülonefrit patogenez
streptokokkal enfeksiyon - antijenemi
dolaşımda immün kompleks oluşumu
subendotelyal ve mesangial yerleşimler
nötrofil ve monosit-makrofaj toplanması
katyonik antijenlerin (SBEP) subendotelyal ayrışması ve GBM’nin dış yüzünde tekrar immün kompleks oluşması
Subepitelyal birikim (humps)
poststreutokokkal glomerülonefrit klinik
öncesinde bir streptokokkal enfeksiyon hikayesi
inkübasyon periyodu
klasik ortaya çıkış şekli- akut nefritik sendrom
-hipertansiyon %80
-ödem %80-90
-hematüri (en yaygın bulgu, %30 makroskobik)
nefrotik sendrom
RPGN %1
IgA Nefropatisi epidemiyoloji:
diffüz mesangial birikimle karakterize bir hastalık
eski adı Berger Hastalığı
ışık mikroskobi görüntüleri değişken olduğu için tanı özellikle immünfloresan boyamada immün birikimin görülmesi ile konur
çoğu batı ve asya ülkelerinde en sık görülen glomerüler hastalık
çoğunlukla makroskobik hematüri atakları ile kendini gösterir ve hematüri ile üst solunum yolu enfeksiyonları birlikteliği göze çarpar
hastalığa spesifik antijen tanımlanmış olmamakla birlikte ÜSYE ile birliktelik dışardan giren bir antijen varlığına işaret edebilir
IgA nefritli hastalarda besinsel antijenlere karşı mukozal aşırı reaksiyon bulguları vardır.
tipik özelliği birikmiş olan IgA’nın yetersiz galaktozile olmuş olması ve dolaşımda bulunan bu tip IgA’nın otoimmün bir immün cevabı ortaya çıkarmasıdır
IgA nefropatisi
epidemiyoloji
mesangial IgA1 O-glikolizasyon özelliğine sahiptir
glikolizasyon değişikliği IgG anti-IgA otoantikorlarının oluşmasına yol açar ve bu dolaşan IgA1 immün kompleksi oluşumunu sağlayarak ya da matriks proteinleri ve mesangial hücreler veya monosit Fc reseptörleri ile IgA1 etkileşimini modifiye ederek mesangial IgA1 birikimine öncülük eder
glikolizasyon değişikliği ayrıca hepatik ve dolaşımdaki myeloid hücre IgA reseptörleri ile IgA1 arasındaki etkileşimi inhibe ederek IgA1’in temizlenmesini de bozabilir
hastaların 1/3’ünde serum IgA artmıştır
IgA nefropatisi
patogenez
mesangiumda polimerik IgA birikimini tipik olarak mesangial proliferatif glomerülonefrit izler
insan IgA nefritinde IgG ve kompleman birikiminin eşlik etmesi şart değildir
kompleman birikimi olursa genellikle C3 ve properdin birikir, C1q ve C4 yoktur
mannız bağlayıcı lektin yolağı aktivasyonu var olabilir
mesangial hücre proliferasyonunda sitokinler ve büyüme faktörleri anahtar rol oynar:
-Platelet derived growth factor
-transforming growth factor beta (TGF-beta)
IgA nefropatisi
klinik
makroskobik hematüri
asemptomatik hematüri ve proteinüri
proteinüri ve nefrotik sendrom
akut böbrek yetmezliği: sık değil
kronik böbrek hastalığı
membranoproliferatif glomerülonefrit (mesangiokapiller glomerülonefrit) (MPGN) tanım
persistan antijenemi ve dolaşan immün komplekslerin varlığı
hem mesangium hem de periferal kapiller duvarları tutan diffüz proliferatif lezyonlar
kapiller duvarda çift kontür görünümü ile karakterize
elektron mikroskobi görünümüne göre 3 tipe ayrılır:
-Tip 1: mesangium ve subendotelyal boşlukta immün birikimi
-Tip 2: mesangium ve GBM’de immün birikimi (dens deposit hastalığı)
-Tip 3: tip 1’in varyantı
membranoproliferatif glomerülonefrit etiyoloji
kronik immün kompleks hastalığı olarak kabul edilmektedir
konak yabancı antijeni elimine etmekte ya da oluşan immün komplekslerin temizlenmesinde yetersiz kalmaktadır
hastalık dolaşımdaki immün komplekslerin glomerülde birikmesinden ya da glomerülde in situ immün kompleks formasyonu sonucu oluşmaktadır
membranoproliferatif glomerülonefrit patogenez
immün kompleksler öncelikle mesangium ve subendotelyal boşlukta birikir
birikim klasik kompleman yolağı aktivasyonuna yol açar
kemotaktik faktörler (C5a), opsonin (C3b), membran atak kompleksi (C5b-9)
*serum C3 ve C4 seviyeleri azalmaktadır
kompleman aktivasyonu kemotaktik faktörlerin salınımı ve lökosit birikimi ile sonuçlanır
lökositler oksidaz ve proteazları salgılarlar, kapiller duvarda hasar, proteinüri ve GFR’de azalma ile sonuçlanır
hem eksojen hem de endojen glomqerüler hücrelerden salgılanan sitokin ve büyüme faktörleri mesangial proliferasyon ve matriks genişlemesine yol açar
membranoproliferatif glomerülonefrit epidemiyoloji
tüm primer glomerüler hastalıkların %5’inden azı
Kadın erkek eşit
membranoproliferatif glomerülonefrit klinik
mikrohematüri ve nonnefrotik proteinüri
nefrotik sendrom
kronik progresif glomerülonefrit
hızlıca böbrek fonksiyonlarının bozulduğu proteinüri ve eritrosit silindirlerinin eşlik ettiği nefritik sendrom tablosu
hipertansiyon
serum kompleman düzeyleri düşük
erişkinde:
sıklıkla kriyoglobulinemi ve HCV enfeksiyonu ile ilişkili
genellikle kas güçsüzlüğü, artralji ve purpura üçlüsü ile başvururlar
Reynaud fenomeni, parmaklarda nekroz, hepatomegali, nadiren siroz bulguları
