ZO 8.2 Geneesmiddelen en kinderen Flashcards
Welke fysiologische karakteristieken bepalen de verschillen in opname van geneesmiddelen tussen kinderen en volwassenen?
De absorptiesnelheid van de meeste geneesmiddelen ligt over het algemeen lager bij neonaten en jonge kinderen. Dit betekent tevens dat de tijd tot het bereiken van de maximale spiegel verlengd is. Hierbij moet wel worden aangetekend dat de ontwikkeling van de darm (bijvoorbeeld zuurgraad van de maag) en samenstelling van het geneesmiddel (speciaal gemaakte preparaten voor kinderen) ook een belangrijke rol spelen. De absorptiefractie staat ook onder invloed van ontwikkelingsgemedieerde processen. Zowel de activiteit van intestinale metaboliserende enzymen als het gehalte aan actieve efflux transporters (die geneesmiddelen transporteren naar het darmlumen) neemt toe. Deze invloeden zijn overigens nog onvoldoende gekarakteriseerd. Het netto resultaat hiervan is dat voor de meeste geneesmiddelen de absorptiefractie lager ligt bij kinderen dan bij volwassenen. Specifieke voorbeelden hiervan zijn:
- Zuurgraad: intragastric pH is hoog bij neonaten. Zuur-labiele stoffen zoals peni-G hebben een betere bio-availability in neonaten. Zwakke zuren (fenobarb) daarentegen worden slechter opgenomen
- De mogelijkheid om lipofiele geneesmiddelen oplosbaar en opneembaar te maken worden beïnvloed door biliaire functie (laag in neonaten)
- Maaglediging is nog vertraagd bij neonaten en wordt in 1e week snel beter
- Ontogenie van intestinale drug-metaboliseerders en efflux tansporters is nog niet goed gekarakteriseerd.
Wat is het voornaamste verschil in distributie van geneesmiddelen tussen volwassenen en vooral jonge kinderen?
Voor de distributiefase is van belang, m.n. voor wateroplosbare geneesmiddelen, dat het extracellulair volume bij prematuren hoger ligt (80%) dan bij volwassenen (60%), hetgeen leidt tot lagere spiegels bij dezelfde dosering per kg.
Wat is het belangrijkste enzymsysteem betrokken bij de omzetting van veel geneesmiddelen?
Cytochroom P450 familie. Dezer familie bestaat uit een aantal subfamilies.
De omzetting van geneesmiddelen via dit enzymsysteem is anders bij kinderen. Is dit verschil kwantitatief en / of kwalitatief? Licht je antwoord toe. Wat is de invloed van leeftijd op omzetting via dit enzymsysteem?
Dit verschil is m.n. kwantitatief. Een aantal geneesmiddelen wordt bij jonge kinderen trager omgezet vanwege een relatief gebrek aan het enzym. De enzymactiviteit van de meeste Cytochroom P450 subfamilies laat een toename zien met de leeftijd. Het niveau van CYP enzymen ligt intra-uterien op ongeveer 1/3 van het volwassen niveau. De enzymgroepen kunnen ruwweg in drie groepen worden verdeeld;
- Foetale CYP enzymen (CYP3A7, CYP4A1)
- Vroeg neonatale CYP enzymen (CYP2D6, CYP2E1)
- Neonatale CYP enzymen (CYP3A4, CYP2C, CYP2B, Cyp1A2)
De eerste groep is vrijwel uitsluitend terug te vinden in de foetale lever en is m.n. actief tegen endogene substraten. De aanwezigheid van deze enzymen neemt direct neonataal af. De activiteit van de vroeg neonatale groep CYP enzymen, die niet meetbaar is intra-uterien, neemt binnen uren na de geboorte toe. In de derde groep neemt de activiteit toe in weken na de geboorte.
Naast de ontwikkeling van deze CYP enzymen met de leeftijd spelen ook polymorfismen een belangrijke rol. Voor een aantal CYP enzymen is een duidelijke relatie aangetoond tussen genotypische varianten en fenotypische expressie en activiteit. De best bestudeerde is CYP2D6. Van deze groep is bekend dat er “extensive” en “poor metabolizers” zijn. De “poor metabolizers” hebben 2 inactieve allelen van het CYP2D6 gen. “Poor metabolizers”worden in 1-2 procent van de Aziatische bevolking gezien en 5-10% van de Kaukasische. Gemiddeld hebben overigens de Afrikaanse en Aziatische bevolking een lagere CYP2D6 activiteit, door een hogere frequentie van voorkomen van een allel met verminderde activiteit. De “poor metabolizers” hebben een verhoogd risico op concentratie-afhankelijke bijwerkingen bij een “normale” dosering.
Wat is het verschil in uitscheiding van een geneesmiddel via de nier tussen een volwassene en een pasgeborene?
- Renale uitscheiding is m.n. afhankelijk van de glomerulaire filtratie. Er zijn weinig geneesmiddelen waarbij actieve tubulaire secretie een belangrijke rol speelt. De nierfunctie, uitgedrukt als inulineklaring verandert snel met de leeftijd, zeker in de neonatale periode.
- De glomerulaire filtratie snelheid (GFR) is laag bij prematuren (tot 1 ml/min/m2) en ligt bij à terme kinderen op 10-15 ml/min/m2. In de eerste 2 weken van het leven vindt er een verdubbeling van de nierfunctie plaats. Dit staat met name onder invloed van een sterke verlaging van de renale vasculaire weerstand, een toename in de renale bloedflow en veranderingen in glomerulaire permeabiliteit en filter oppervlak. De glomerulaire nierfunctie neem toe tot volwassen waarden in het verloop van het 1e levensjaar.
- De ontwikkeling van de tubulaire nierfunctie loopt hier op achter. Zowel concentratievermogen, activiteit van biochemische energieprocessen en urine pH zijn lager dan bij oudere kinderen en volwassenen. De geringere reabsorptie kan er toe leiden dat de klaring, ondanks slechtere GFR, van sommige geneesmiddelen juist hoger is. De disbalans tussen ontwikkeling van glomerulaire en tubulusfunctie bestaat tot de leeftijd van ongeveer 1 jaar.
Noem een aantal praktische problemen betreffende de toediening van “volwassen” geneesmiddelen bij kinderen.
Praktische problemen ten aanzien van het toedienen van “volwassen” geneesmiddelen liggen met name op het vlak van toedieningsvormen. Veel voor volwassenen ontwikkelde medicatie is in zijn vorm ongeschikt voor toediening bij kinderen. De standaard dosering van veel tabletten, capsules en andere preparaten zijn te hoog voor toediening bij kinderen. Dit betekent dat “noodoplossingen” moeten worden bedacht: tabletten worden in stukken verdeeld (dat is per definitie niet precies) of opgelost, waarbij adequate gegevens over de oplossing en houdbaarheid van de oplossing vaak ontbreken. Het gebruik van bijvoorbeeld slow release preparaten is vrijwel onmogelijk. Het opdelen van deze preparaten in kleinere porties is vrijwel onmogelijk en beïnvloedt de snelheid van opname en biologische beschikbaarheid.
Bij dranken kan de smaak en stabiliteit een probleem vormen. Van vele geneesmiddelen die regelmatig bij neonaten en kinderen oraal voorgeschreven worden (furosemide, hydrochloorthiazide en ander diuretica, fenytoine en andere anti-epileptica) zijn geen gestandaardiseerde formuleringen voor dranken. Per individuele patiënt moeten dan capsules op maat bereid worden.
Daarnaast vraagt vervolgens het toedienen van medicatie aan jonge kinderen veel aandacht en geduld van ouders. Van belang is een zo laag mogelijk toedieningsfrequentie te kiezen en bij voorkeur een klein toedienvolume.
Verder staat in veel bijsluiters van geneesmiddelen aangegeven dat gebruik bij kinderen niet onderzocht is en het geneesmiddel niet geregistreerd is voor kinderen. Bij voorschrijven van dergelijke geneesmiddelen is een toelichting van de afweging van voorschijver aan ouders/kind noodzakelijk.
Je bent huisarts. Een 3-jarig meisje komt op je spreekuur. De moeder meldt dat zij sinds een week hoest. Verder heeft zij al 5 dagen koorts (38-39) graden. Zij drinkt nog wel, maar eet slecht. Bij lichamelijk onderzoek zie je een matig ziek kind met een pols van 100/minuut een ademhaling van 30 per minuut een en een lichaamstemperatuur van 38.7 graden Celsius. Over de longen hoor je grove rhonchi beiderzijds en de patiënt klinkt “vol”. Verder lichamelijk onderzoek levert geen bijzonderheden op. Je stelt de diagnose bronchitis en besluit, gezien de duur van de koorts en het algemeen ziek zijn, te behandelen met antibiotica en wel een breed spectrum penicilline.
Wat is het meest voor de hand liggende geneesmiddel? Wat is de aangewezen dosering bij deze patiënt? Wat is de meest voor de hand liggende toedieningsvorm? Hoe licht je de ouders voor?
- Amoxicilline.
- B2Amoxicilline 2 dd 250 mg (of 3 dd 125 mg) gedurende 5 dagen.
- Amoxicilline drank FNA 50 mg/ml.
- Je vertelt de ouders dat het hier een zoet drankje betreft dat de meeste kinderen zo innemen. Eventueel kan het met een lepel yoghurt of vla worden ingenomen. Het middel kan een oppervlakkige verkleuring van de tanden geven die na tanden poetsen verdwijnt.
Een 2 jaar oude jongen van 14 kilo is bekend met hypertensie. Hij heeft een bloeddruk, bij herhaling, van 150/100 mmHg. Na analyse besluit je te gaan behandelen met een ACE remmer en wel enalapril.
Wat is de aangewezen dosering? Wat is de meest voor de hand liggende toedieningsvorm?
Dosering enalapril oraal voor kinderen 0.1-0.5mg/kg/dag in 1-2 doses (ref: Kinderformularium). Bij aanvang behandeling voorzichtig beginnen, dus 0.1mg/kg/dag. Dit wordt voor deze patiënt van 14 kg: 2dd enalapril 0.7mg oraal. 0.7 mg is niet af te meten uit de commercieel verkrijgbare Renitec tabletten van 5 of 10 mg. Er zal gebruik gemaakt worden van een enalapril drank FNA 1mg/ml (zie Farmacotherapeutisch Kompas), dat door apotheken bereid kan worden.
Een 14 maanden oud meisje (10 kg) wordt gevaccineerd voor bof, mazelen en rubella. Zij ontwikkelt koorts en heeft pijn door een zwelling rondom de injectieplaats. Na onderzoek besluit je deze klachten toe te schrijven aan de vaccinatie. Voor het comfort van de patiënt besluit je een pijnstiller voor te schrijven.
Wat is het meest gekozen geneesmiddel? Wat is de aangewezen dosering bij deze patiënt? Wat is de meest voor de hand liggende toedieningsvorm? Hoe licht je de ouders voor?
- Paracetamol.
- Rectaal 20-30mg/kg/keer, max. 90mg/kg/dag. Voor deze patiënt betekent dit dat een zetpil van 240mg gegeven kan worden, met een maximum van 3dd. (bedenk dat bij een zetpil van 120mg te laag gedoseerd wordt)
- Na inbrengen billen dichtknijpen en opletten dat niet snel daarna defecatie plaats vindt, waardoor de zetpil onvoldoende geabsorbeerd is.
