HC 10.1 Metabole ziekten Flashcards
Waar zitten de afwijkingen in bij metabole ziekten?
De defecten zitten in genen die transcriberen voor:
- Enzymen
- Membraantransporteiwitten
- “Cofactoren” (activatoren, chaperons, etc.)
Hoe kun je metabole ziekten indelen op basis van substraten?
Stoornissen van de intermediaire stofwisseling (omzetting van voedingsstoffen):
- Aminozuurmetabolisme en -transport
- Vetzuuroxidatie en ketogenese
- Koolhydraatmetabolisme en -transport
- Vitaminegerelateerd (cobalamine, foliumzuur) / Mineraalmetabolisme
- Peptidemetabolisme
- Mitochondriale energiemetabolisme
Stoornissen van de neurotransmitterstofwisseling
- Glycine- en serinemetabolisme
- Pterine- en biogene amine-metabolisme
- Gamma-aminoboterzuurmetabolisme
Stoornissen van de biosynthese en afbraak van complexe moleculen:
- Purine- en pyrimidinemetabolisme
- Lysosomale opslag
- Peroxisomen
- Isoprenoïde- en sterolmetabolisme
- Galzuur- en hememetabolisme
- Glycosylering
- Lipoproteïnemetabolisme
Hoe kun je metabole ziekten indelen op basis van biochemie en noem hierbij een aantal voorbeelden?
Aminozuurmetabolisme:
- Fenylketonurie (PKU)
- Maple syrup urine disease (MSUD)
Koolhydraatmetabolisme:
- Galactosemie
- Glycogeenstapelingsziekten
Vetzuurmetabolisme:
- Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD)
- Carnitine-deficiënties
Lysosomale stapelingsziekten:
- Mucopolysaccharidosis
- Ziekte van Gaucher
- Ziekte van Pompe
Mitochondriale stoornissen:
- Leigh syndroom
Peroxisomale stoornissen:
- Ziekte van Zellweger
Wat is PKU?
Phenylketonurie = ziekte van het intermediair aminozuren metabolisme. Enzym deficiëntie van phenylalanine hydroxylase, door bi-allelische mutatie van het PAH gen (autosomaal recessieve overerving). Door deze mutatie kan je phenylalanine niet omzetten in Tyrosine en krijg je stapeling van phenylalanine wat toxisch is. De behandeling bestaat uit: phenylalanine-arm dieet en tyrosine suppletie. Zit ook in de hielprik
Kliniek van PKU
- Verstandelijke beperking,
- Blond haar en lichte huid
- Microcefalie,
- Epilepsie,
- Achteruitgang, Spasticiteit
Waar kunnen er afwijkingen in ontstaan bij stofwisseling van neurotransmitters?
Dit is een pathway voor de aanmaak van neurotransmitters (dopamine, serotonine, norepinephrine, epinephrine). Hierin kunnen een aantal dingen misgaan: de aanmaak van een cofactor voor een aantal enzymen: tetrahydrobiopterine (BH4). Cofactor helpt enzymen om beter te werken. Het kan ook zo zijn dat het enzym zelf niet goed wordt aangemaakt. Dit is complex omdat er dus meerdere omzettingen zijn waar verschillende enzymen bij betrokken zijn.
Hoe kun je ziekten van de biosynthese en afbraak van complexe moleculen makkelijk indelen?
Hierbij is het makkelijkst om te denken in functie van organellen. Problemen in deze organellen kunnen stofwisselingsziekten veroorzaken.
- Endoplasmisch reticulum: biosynthese van secretie-eiwitten: Immunoglobulinen, Insuline, hormonen
- Lysosoom: afbraak van: complexe suikers, glycolipiden, sterolen, glycoproteïnen
- Plasma membraan: Transport en signaaltransductie: ionen, suikers, aminozuren, vetzuren
- Peroxisoom: afbraak en synthese van ZLKVZ, plasmalogenen, galzuren, H2O2
- Golgi apparaat: Glycosylering en post-translationele modificatie van eiwitten (de werking van eiwitten optimaliseren)
- Mitochondrion (energiehuishouding): ATP synthese, vetzuren, O2 radicalen
Wat is een voorbeeld van een lysosomale stapelingsziekte?
Mucopolysaccharidose: lysosoom werkt niet goed waardoor grote suikermoleculen niet worden afgebroken. Hierdoor vindt er intracellulaire stapeling binnen de lysosomen (je ziet dus vacuolen in de cellen van deze mensen), symptomen zijn het gevolg van progressieve stapeling. De lange suikerketens zorgen namelijk voor schade binnen de cel.
Wat is een voorbeeld van een peroxisomale ziekte?
Ziekte van Zellweger. Peroxisoom biogenese defect: gebrek aan peroxisomen in de cellen, stapeling van Zeer Lang Keten Vetzuren in het lichaam > Progressieve spierslapte, epilepsie, niercysten, skeletafwijkingen, retinitis pigmentosa, atrofie oogzenuw, hepatomegalie, doofheid, hersenaanlegsstoornissen. Deze kinderen worden meestal heel vroeg heel ziek (snel progressief). Leidt tot de dood op jonge leeftijd. Te herkennen aan een grote fontanel die niet sluit en erg wijd blijft.
Wanneer moet je aan een stofwisselingsziekte denken?
- Problemen in groei en ontwikkeling: veel spugen, voedselweigering, ernstige onbegrepen diarree, psychomotore achterstand, motorische klachten
- Progressieve klachten of achteruitgang (knik in ontwikkeling): dus bijv. kind ontwikkeld zich goed maar gaat opeens achteruit in de ontwikkeling.
- Positieve familiegeschiedenis: meeste aandoeningen zijn autosomaal recessief (AR) (deels ook X-gebonden (XL-R), soms autosomaal dominant (AD)): Consanguine ouders? Eerder overleden kinderen?
- Opvallende bevindingen bij lichamelijk onderzoek: Geur, haar, huid
- Acute ontregeling of bewustzijnsdaling bij een eerder gezonde patiënt (kind) bij intercurrente infectie: ontstaan na langdurig vasten of na eiwitrijk voedsel.
Wat zijn de kenmerken van Menkes “Kinky hair” disease?
- Jongen met achterstand in psychomotore ontwikkeling
- Spierslapte, Epilepsie en verlies van oogcontact vanaf
- Familie: Broertje van moeder is overleden met ernstige epilepsie
- Afwijkende haargroei (staal draatjes/kinky hair) en hyperlaxe huid (overrekbare huid)
Menkes ”kinky hair” disease: X-gebonden recessieve overerving. Het is een probleem van het koper metabolisme
Wat zijn voorbeelden van X-gebonden metabole ziekten?
Geen symptomen bij draagsters
- ziekte van Menkes
- ziekte van Hunter (mucopolysaccharidose II)
- ziekte van Lesch-Nyhan (HPRT def.)
- X-linked ichthyose (steroïde sulfatase def.)
- Glucose-6-P dehydrogenase (G6PD def.)
Soms symptomen bij draagsters
- ziekte van Fabry
- Creatine transporter defect
- Adrenoleukodystrofie (X-ALD)
- Ornithine Trans-Carbamylase deficiëntie (OTC)
Vrouwen kunnen hierbij dus ook klachten ontwikkelen en soms ontregelen.
Wat zijn kenmerken van mitochondriële overerving?
Mitochondrieel DNA van de zaadcel zit met name in de staart, dus je erft bij bevruchting alleen het mitochondrieel DNA van de moeder over. Risico op overerving is maternaal afhankelijk maar het risico op overerving is veel groter dan bij het X-chromosoom. Hierin speelt ook een rol, hoeveel van de mitochondriën dragen zo’n mutatie. Je moet hieraan denken bij hypertrofische cardiomyopathieën, myopathie en gehoorverlies.
Ontstaat elke mitochondriële afwijking uit mutaties in het mitochondrieel DNA?
Niet alle mitochondriële aandoeningen worden uit het mitochondriële DNA veroorzaakt. Er is een groep die wordt veroorzaakt uit normaal DNA.
Hoe herken je een mitochondriële aandoening?
Mitochondriën is van belang voor de energiehuishouding, dus de problemen zitten dan ook in de organen die veel energie nodig hebben. Zoals: hart, ogen, lever, nieren, pancreas, bloed, binnenoor, darm, hersenen, skeletspieren.
Wat zijn opvallende bevindingen bij lichamelijk onderzoek naar stofwisselingsziekten?
- Uiterlijke kenmerken / dysmorfieën
- Microcefalie of macrocefalie
- Groeistoornis/ skeletafwijkingen
- Organomegalie
- Verandering van uiterlijke kenmerken: bijv. bij lysosomale stapelingsziekten kan er een vergroving van het gelaat optreden. Of verbuiging van de wervelkolom.
- Neurologische klachten:
o Achterstand in ontwikkelingsmijlpalen
o Hypotonie, Hypertonie
o Ataxie, Dystonie, andere bewegingsstoornissen
o Epilepsie
Welke ongewone geur past er bij welke stofwisselingsziekte?
- Muf / Muis-achtig > Phenylketonurie
- Ahornsyroop > Maple Syrup Urine Disease, (MSUD)
- Zweetvoeten > Isovaleriaanacidurie
- Kool, verzuurd boter > Tyrosinemie type I
- Rottende vis > Trymethylaminuria
Wat kun je aan het lichaam van de patiënt zien bij mucopolysaccharidose?
Hier zijn verschillende vormen van I t/m IX op basis van het enzymdefect.
- Dysmorfie
- Verandering van uiterlijk
- Overbeharing
- Macrocefalie
- Groei/skelet afwijking
- Organomegalie
- Neurologische klachten
Type 6 = Ziekte van Maroteaux, geeft skeletafwijkingen: kindje staat ver naar voren gebogen en heeft verder korte armpjes en beentjes. Daarnaast kan de huid ook meedoen en hierdoor krijg je een navelbreuk. Daarnaast heeft het kind ook macrocephalie. Daarnaast ook contracturen van de vingers. En je ziet vergroving van het gelaat. Daarnaast is er ook sprake van organomegalie.
Type 1 = Ziekte van Hurler. Op de voorgrond staat daar meestal een verstandelijke achteruitgang. Jongetje heeft een ernstige vorm want het skelet is er ook bij betrokken. Vaak kunnen de kinderen hun hand niet helemaal omhoog doen. Ook is er sprake van een organomegalie.
Wat is de leeftijd van het ontstaan van metabole ziekten?
- Vóór de geboorte > Soms
- Na de geboorte >Vaak
- Kinderleeftijd > Frequent
- Volwassen leeftijd > Soms
Wat kun je voor de geboorte zien als metabole aandoening bij het kind?
Hydrops foetalis:
- Oedeem van minimaal 2 compartimenten: Pleura Pericardium Abdomen Huid
- Prevalentie: 1:2500/ 1:3500
- 50% mortaliteit vóór of kort na de geboorte
Wat zijn de oorzaken van hydrops foetalis?
- Immuun: Bloedgroep incompatibiliteit (Rhesus factor)
- Non-immuun
1. Hemolytische anemie: Thalassemiëen /Sikkelcel anemie
2. Erfelijke stofwisselingsziekten: Lysosomale stapelingsziekten en Peroxisomale ziekten
3. Erfelijke hartziekten / cardiomyopathie
4. Chromosoomafwijkingen
Wat zijn de gevolgen voor de foetus van maternale PKU?
Maternale ontregeling kan leiden tot aangeboren afwijkingen van de foetus. Als ze dus niet goed ingesteld zijn kunnen ze Phenylalanine of resten daarvan via de placenta overdragen aan de foetus. Hierdoor ontstaat er:
- Ontwikkelingsachterstand
- Breinaanleg stoornissen (microcefalie)
- Hartdefecten
Je kunt dit voorkomen door de moeder 8 weken voor preconceptie op lage Phe waarden in te stellen. Strenge controle via internist en begeleiding van diëtist
Wat zijn de kenmerken van alkaptonurie?
Kan zowel bij mannen als vrouwen voorkomen. Uit zich meestal pas op de volwassen leeftijd. Hierbij gaat de omzetting van tyrosine mis. We spreken van alkaptonurine als homogentisinezuur niet wordt omgezet naar CO2 en H2O. Klachten:
- Toenemende rugpijn klachten,
- Arthrose
- Verkalking van het oorkraakbeen
- Zwarte verkleuring van de huidplooien (oorschelpen)
- Donkere verkleuring van de urine die langdurig aan de lucht wordt blootgesteld.
Welke verschillende belopen kennen metabole ziekten?
- Acute verschijnselen:
o Coma, sufheid, braken, motorische stoornis (ataxie) - Intermitterende verschijnselen (crise-klachten):
o Ontregeling door ziekte, infectie, stress of voeding - Chronische progressieve verschijnselen (met regressie):
o Sneller regressie bij kinderen (knik in de ontwikkkeling)
o Langzamer bij volwassenen (functie verlies/verslechtering)
Kind 2 jaar, al 2 dagen koorts bij griep, heeft de avond voor opname niet gegeten, ‘s morgens wordt niet wakker, is suf, krijgt later een epileptisch insult. Op EHBO: in bloed zeer lage glucose, in urine géén ketonlichamen. Welk ziekte beeld past hierbij?
Er is sprake van een non-ketotische hypoglycaemie. Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiëntie (MCADD). Deze aandoening zit ook in de hielprik. Tijdens vasten, wordt ATP uit Acetyl-CoA aangemaakt door afbraak van glycogeen en van vetzuren. Acetyl-CoA heb je nodig voor je citroenzuurcyclus. Normaal gesproken worden er ook ketonen gevormd tijdens de mitochondriële vetzuuroxidatie vanuit vetzuren. Het jonge kind heeft fysiologisch weinig glycogeen reserves. Een MCADD patiënt kan vetzuren niet afbreken om ATP te maken. Urine stofwisselingsonderzoek: Hoge uitscheiding van (C6-C10) medium-chain vetzuren. Het kind komt dan in de problemen wanneer het laag in de bloedsuikers komt (dus acute ontregeling).
Wat zijn de kenmerken van glutaar acidurie type 1?
Het is een aandoening die in golven kan komen. Het is een defect in het Lysine en Tryptophaan metabolisme (Glutaryl-CoA-Dehydrogenase). Kenmerken van het kind:
- Postnatale macrocefalie, nek hypotonie <1jaar
- Aanvallen van bewegingsstoornis (dystonie) bij koorts
- MRI: necrose van basale ganglia, degeneratie van de witte stof
Urine en plasma: hoog glutaarzuur en C5-acylcarnitinen in ACUTE FASE. Therapie: carnitine, glucose, lage eiwit/lysine, PREVENTIE van AANVAL! Glutaar acidurie type 1 zit in de Hielprikscreening.
Welke organen zijn betrokken bij metabole ziekten?
Dit is afhankelijk van het metabolisme van de weefsels.
- Hersenen en zenuwen: lipiden, neurotransmitters, mitochondriale ATP-synthese
- Hart en vaten: collageen, mitochondriale ATP-synthese
- Spieren: mitochondriale ATP-synthese
- Darm: transport van suikers, aminozuren, ionen
- Lever: ureumcyclus, aminozuren, ammoniak, cholesterol
- Pancreas: glucose, insuline
- Bijnieren: lipiden, cholesterol, hormonen
- Nieren: elektrolyten, water, aminozuren
- Skelet en bindweefsel: complexe suikers, a aminozuren
- Huid en haar: zwavelhoudende stoffen, aminozuren
- Ogen: lipiden, complexe suikers
- Oren: complexe lipiden, complexe suikers
Hoe stel je een diagnose van metabole ziekten?
Naast anamnese en lichamelijk onderzoek kun je als er tijdens het metabolisme stoffen vrijkomen in de urine, plasma of liquor dan kun je deze metabolieten meten. Hiermee kun je de diagnose stellen, meestal doen we alsnog DNA-test, het is belangrijk voor moleculaire bevestiging en voor het geven van erfelijkheidsadvies en prenataal onderzoek. We hebben de diagnose nodig om te behandelen. Maar voor sommige ziekten is er nog geen goede therapie.
Wat zijn voorbeelden van verschillende therapieën voor metabole ziekten?
- Behandeling van acute metabole decompensatie»_space; op EHBO:
o Glucose bij MCADD
o Correctie van melkzuur- en ketoacidose bij mitochondriële ziekten - Wegvangen van toxische stoffen:
o Natriumbenzoaat bij hyperammoniëmie - Dieetaanpassing:
o Vermindering van substraten (bijvoorbeeld Phe-arm dieet bij PKU / Phe- en Tyr-arm dieet bij alkaptonurie): voorkomen van toxische stoffen en/of stapeling
o Suppletie van essentiële stoffen (bijvoorbeeld tyrosine bij PKU)
o Vitaminen (biotine, VitB12, VitB6, VitB2)
o Cofactoren (tetrahydrobiopterine bij PKU) - Enzymvervangende therapie:
o Bij Ziekte van Gaucher, Pompe, Hurler, Fabry - Gentherapie:
o Beenmergtransplantatie of stamceltherapie (vroeg toepassen van stamceltherapie bij MPS1 lijkt de problemen van het brein ook te voorkomen)
Hoe voorkomen we dan mensen ziek worden van metabole ziekten?
- Neonatale screening:
- Counseling vóór de zwangerschap:
- Erfelijkheidsadvies aan patiënten:
Wat zijn de kenmerken van de hielprik?
Sinds 1974 hielprikscreening in Nederland. Sinds 1 juni 2022 zijn er 26 ziekten die de hielprik opspoort:
- 18 stofwisselingsziekten van de 26 ziekte in de hielprik.
- 2 hormoonstoornissen: adrenogenitaal syndroom (AGS) en congenitale hypothyreoïdie;
- 3 vormen van erfelijke bloedarmoede: alfa-thalassemie, bètathalassemie en sikkelcelziekte (hemoglobinopathie);
- spinale musculaire atrofie (SMA)),
- cystic fibrosis (CF(cystic fibrosis ));
- severe combined immunodeficiency (SCID)
Welke preconceptionele dragerschap testen kun je doen bij verdenking op mogelijke metabole ziekten?
- Preconceptionele dragerschapstest voor risicogroepen, AMC: 50 AR metabole ziekten.
- Preconceptionele dragerschapstest voor consanguine stellen, MUMC: exoombreed naar gedeeld dragerschap voor AR aandoeningen.
Wat zijn de mogelijkheden voor diagnostiek tijdens de zwangerschap of tijdens het IVF-traject op metabole ziekten?
> > veel patiënten krijgen zelf ook kinderen,»_space; cave effect op metabolisme van de foetus! (bijvoorbeeld PKU)
- Embryoselectie (prenatale genetische diagnostiek (PGT))
- Prenatale Diagnostiek –> vruchtwaterpunctie/vlokkentest. Metabole analyse, genetische testen
Wat zijn voorbeelden van stoornissen van de intermediaire stofwisseling?
Stoornissen van de intermediaire stofwisseling (omzetting van voedingsstoffen):
- Aminozuurmetabolisme en -transport
- Vetzuuroxidatie en ketogenese
- Koolhydraatmetabolisme en -transport
- Vitaminegerelateerd (cobalamine, foliumzuur) / Mineraalmetabolisme
- Peptidemetabolisme
- Mitochondriale energiemetabolisme
Wat zijn voorbeelden van stoornissen van de neurotransmitterstofwisseling?
- Glycine- en serinemetabolisme
- Pterine- en biogene amine-metabolisme
- Gamma-aminoboterzuurmetabolisme
Wat zijn voorbeelden van stoornissen van de biosynthese en afbraak van complexe moleculen?
- Purine- en pyrimidinemetabolisme
- Lysosomale opslag
- Peroxisomen
- Isoprenoïde- en sterolmetabolisme
- Galzuur- en hememetabolisme
- Glycosylering
- Lipoproteïnemetabolisme
