HC 8.4 Farmacologie op de kinderleeftijd Flashcards
Waarom noemen we een kind ook wel therapeutic orphan?
Een kind is een therapeutic orphan omdat het voor de farmaceut onaantrekkelijk is omdat het een kleine doelgroep is en daarnaast is het complex het gaat over heel veel leeftijden en heel veel aandoeningen.
Wat is de nieuwe Denekampschaal?
Een nomogram voor jongens en voor meisjes en als je dan een lijn trekt, dan kom je uit op een percentage van het doseergewicht voor een volwassene.
Juist of onjuist, de schaal van Denekamp is een goed hulpmiddel om de juiste dosering voor een kind te bereken.
Vanaf een leeftijd van 6 jaar is het voor een aantal middelen een goede tool. Maar het doet niet recht aan de onderliggende mechanismen die er zitten bij het opnemen en omzetten van geneesmiddelen.
Wat is farmacokinetiek?
Wat doet het lichaam met het geneesmiddel? Absorptie, Distributie, Metabolisme, Eliminatie.
Wat is farmacodynamiek?
Wat doet het geneesmiddel met het lichaam? Concentratie-effect, zowel therapeutisch als toxisch.
Hoe veranderd het lichaam van een pasgeborene?
- Gewicht 2x bij 5 maand, 3x bij 1 jaar (je wordt geboren gemiddeld met 3,5 kilo)
- Lichaamsoppervlak 2x 1 jaar
- Energieverbruik 3-4x bij 1 jaar
Hierdoor vaak niet mogelijk om de volwassen dosering te extrapoleren naar kinderdosering (via /1,73m2of /70kg).
Welke factoren spelen een rol bij de absorptie van een geneesmiddel?
- Bioavailability => geabsorbeerde fractie
- Absorptiesnelheid
o Meeste geneesmiddelen: passieve diffusie
o Opname m.n. duodenum - Geneesmiddelkarakteristieken
o pKa (dissociatie zwak zuur/base)
o Oplossing waarin geneesmiddel zit
o Disintegratie en dissolutie van vaste vorm
Stelling: De snelheid van inwerkingtreding van een oraal toegediend geneesmiddel is bij pasgeborenen lager dan die bij volwassenen. Ja / Nee?
Het hangt van een aantal zaken af of dit wel of niet zo is op de neonatale leeftijd.
Welke veranderingen treden er op van neonataal tot vroeg kind op het niveau van absorptie?
- Verandering m.n. neonataal tot vroeg kind
o Zuurgraad
o Enzymactiviteit
o Darm
o First-pass uptake: eerste keer dat het medicament door je lever heen gaat.
Hoe veranderd de pH in de maag van geboorte tot volwassen?
Je wordt geboren met een pH van 7 en deze neemt na 12 dagen af tot aan een leeftijd van 2 jaar, dan bereikt het het niveau van pH van een volwassene maag. Dit doet ook echt iets met het opnemen van een geneesmiddel. In het voorbeeld bereiken kinderen die neonaat zijn een veel hogere piekspiegel voor penicilline dan kinderen tussen de 2 weken en 2 jaar oud.
Wat is het effect van pH op de absorptie? Noem enkele voorbeelden.
- Zuur-labiel: opname verhoogd bij neonaat: penicilline, erythromycine
- Zwakke organische zuren: opname verlaagd bij neonaat: Fenobarbital, fenytoine
Hoe veranderd de maagpassage van neonaat naar volwassen?
- Neonaat Vertraagd (tot 6-8 maanden)
- 6-8 maand Volwassen niveau
Passage vertraagd leidt ertoe dat de opname van slecht H2O oplosbaar middelen is verlaagd (fenytoine, carbamazepine)
Hoe veranderd de darmpassage van neonaat naar peuter?
- Neonaat: Vertraagd (minder peristaltiek/motiliteit)
- Peuter Versneld
De tijd dat de darm wordt blootgesteld en het geneesmiddel kan opnemen is anders gerelateerd aan de leeftijd van het kind.
Welke dingen in de absorptie is er nog meer anders bij neonaten?
- pH van de maag wordt gebufferd door frequente voedingen (melkvoeding)
- Firstpass-uptake door lever vertraagd
- Darmflora
Welke mechanismen in de darmwand spelen nog meer een rol bij de absorptie? En hoe verschillen deze voor de verschillende leeftijdscategorieën?
- Metaboliserende enzymen darm: enzymen in de darm die al geneesmiddelen omzetten die daar worden aangeboden. Neonaten hebben maar de helft van de enzymen dan kinderen van 3 mnd-2 jaar. Hierdoor hebben neonaten waarschijnlijk een hogere concentratie van het geneesmiddel omdat er minder in de darm wordt omgezet.
- Efflux transporters (P-glycoproteine): ook de activiteit van efflux transporters ligt lager waardoor ze op deze manier ook een hogere concentratie van het geneesmiddel kunnen bewerkstelligen.
Wat zijn de voor- en nadelen van het rectaal toedienen van geneesmiddelen bij kinderen?
- Voordeel: makkelijk toe te dienen, Absorptie via hemorrhoidale venen => geen first pass uptake
- Nadeel:
o Incomplete resorptie
o wisselende resorptie
o Verlies via feces - Meest gebruikt voor
o Paracetamol
o Benzodiazepines
Waardoor wordt de biologische beschikbaarheid bij kinderen verhoogd of verlaagd?
VERHOOGD DOOR
- Zuurgraad (zuur labiel)
- Maagontlediging (ouder kind)
- Oplossing in vloeistof
- Opp. duodenum/Body mass
- Efflux transporters lager
- CYP enzymen lager
VERLAAGD DOOR
- Zuurgraad
- Maagontlediging
- GER
- First-pass (voorbij zuigeling)
GEEN ORALE MEDICATIE VOOR LEVENSBEDREIGENDE AANDOENINGEN BIJ NEONATEN. Dit kan pas indien we het goed hebben uitgezocht. Wel een uitzondering voor een aantal middelen, bijv. bij sepsis weten we dat we orale AB toe kunnen dienen, maar dit komt omdat we dit goed hebben uitgezocht.
Stelling: Kinderen van 6 maanden hebben in verhouding meer vet en minder lichaamswater dan volwassenen. Ja / Nee?
Nee, juist meer lichaamswater en minder vet. Als neonaat besta je voor bijna 80% uit water en vanaf 4 maanden is dan constant rond de 60%. Maar richting volwassen leeftijd neemt de extracellulaire compartiment af en de intracellulaire compartiment toe. Hoeveelheid vet neemt ook toe naarmate het kind ouder wordt (zit wel een daling rond de puberteit maar daarna neemt het weer toe).
Voorbeeld als je gentamycine inspuit ligt de spiegel in het bloed bij neonaten veel lager dan bij volwassenen. Dit heeft consequenties want de piekspiegel en de gevoeligheid van de bacterie bepaald de effectiviteit van het geneesmiddel.
Waaruit bestaat het geneesmiddelmetabolisme?
- Water oplosbaar => onveranderd via de nier
- Non-polaire, vetoplosbaar => polair / wateroplosbaar gemaakt (vervolgens uitgescheiden via ontlasting of urine)
o Fase I: oxidatie, reductie, hydrolyse (microsomen): door CYP450
o Fase II: conjugatie tot polair substraat
o Glucuronzuur, sulfaat, glycine
De hoeveelheid enzymen die je hebt maakt uit hoe zo’n geneesmiddel wordt omgezet.
Welk enzym is het belangrijkst in fase 1 metabolisme?
Meer dan de helft van de geneesmiddelen wordt gemetaboliseerd door CYP3A (onderdeel van de CYP450 familie). Dus de ontwikkeling van dit enzym is belangrijk voor het metaboliseren van bepaalde geneesmiddelen.
Hoe veranderd het niveau van CYP450 enzymen over de tijd?
CYP3A4: een dag na de geboorte is het niveau al verdubbeld, na een maand is dat ook weer met een factor 2 gestegen. Rond de leeftijd van 5-15 jaar is het op volwassen niveau. Voor de rest van de CYP450 enzymen geldt ook dat de grootste stijging in aantallen zit in de eerste maanden van het leven. Dit is ook de reden dat het nomogram Denekamp in het begin niet goed voorspelt maar op latere leeftijd wel gebruikt kan worden.
Hoe kun je met cisapride zien of CYP3A stijgt?
Het is het enige enzym wat cisapride omzet. Dus als de elimination rate toeneemt houdt dat in de er meer CYP3A is. Cisapride is een medicament voor reflux bij kinderen. Maar dit is van de markt gehaald omdat het dus niet kan worden omgezet en het zorgde dus voor lethale bijwerkingen.
Wat is het verschil tussen EM en PM?
Extended metabolisers: mensen die geneesmiddelen heel goed en snel kunnen omzetten naar metabolieten. Poor metabolisers: mensen die geneesmiddelen heel langzaam omzetten naar metabolieten. Dit wordt bepaald door genetica. Hierdoor kun je een functionele overdosis krijgen als er sprake is van iemand die een poor metaboliser is.
Wat is het effect van ziek zijn op de klaring van een geneesmiddel?
Mensen die een verhoogd CRP hadden of meerdere organen die uitvielen die hadden een verminderde klaring van het geneesmiddel.
Wat zie je aan de nierfunctie bij de neonaat en hoe veranderd het de rest van het leven?
Je ziet een enorme verandering van de nierfunctie in de eerste 2 weken van het leven, bijna al een verdubbeling.
- Neonataal snelle ontwikkeling
- Volwassen waarde eind 1e levensjaar
- Tubulaire nierfunctie loopt achter, duurt vaak tot de leeftijd van 2 jaar tot dat die helemaal op volwassen niveau is.
Hoe te handelen in de (pediatrische) praktijk voor het voorschrijven van een geneesmiddel?
Hoe veranderen de toedieningsvormen van medicatie naarmate kinderen ouder worden?
Je ziet dus dat vanaf 6 jaar tabletten het grootste aandeel gaan vormen van de toedieningsvormen. Dat zijn ook de makkelijkst beschikbare op de markt. Drankjes zie je dat heel veel gebruikt worden op de jonge leeftijd maar dit neemt heel erg af. Er zijn veel minder fabrikanten die een drankje op de markt brengen dan een tablet.
