HC 9.1 Ontstaan van aangeboren afwijkingen Flashcards
Wat is er onderdeel van de normale ontwikkeling van het kind?
- De normale ontwikkeling van een orgaan is afhankelijk van verschillende embryonale processen en hun interactie
- De embryonale processen vinden plaats in een volgorde welke specifiek is voor een bepaald weefsel of voor een bepaalde structuur. Hierin kunnen allerlei verstoringen plaatsvinden die leiden tot aangeboren afwijkingen.
- De timing van de verschillende processen is zeer belangrijk
Welke embryonale processen zijn van belang?
- proliferatie vermeerdering
- differentiatie uitrijping
- migratie verplaatsing
- apoptosis geprogrammeerde celdood
- fusie samenvoeging
- inductie beïnvloeding (chemisch/fysisch)
Wat is de indeling van aangeboren afwijkingen?
- Erfelijk vs niet erfelijk
- Syndromaal vs geïsoleerd
- Major anomalie vs minor anomalie
- deformatie
- disruptie
- malformatie
- dysplasie
- associatie
- sequentie
Hoe kun je aangeboren afwijkingen indelen op basis van erfelijkheid?
Aangeboren afwijkingen kunnen erfelijk zijn of niet-erfelijk. Niet erfelijke afwijkingen ontstaan door exogene factoren: indirect door bijv. het slikken van medicatie of direct door straling, trauma.
Wat zijn de belangrijkste symptomen van Fetal alcohol syndrome?
- Variabel fenotype (fysiek en mentaal)
- Aangeboren hartafwijkingen
- Groeiachterstand
- Nier-, hersen-en skeletafwijkingen
- Faciale dysmorfie soms subtiel
o korte oogspleten
o lang en vlak philtrum: afstand tussen je bovenlip en je columella (neustussenschot)
o dunne bovenlip - Abnormale cognitieve functie
- Gedragsproblemen tot op volwassen leeftijd
Daarnaast zijn er nog vele andere symptomen die bij dit syndroom passen.
Wat is de definitie van teratologie?
Teratologie refereert aan de kennis over alle agentia die structurele schade kunnen aanrichten bij de zich ontwikkelende foetus gedurende de zwangerschap
Wanneer vindt de groei van de verschillende organen en structuren plaats van het embryo/foetus?
De armen zijn bijv. eerder klaar met groeien dan de benen. Ook zie je dat als je nog niet weet dat je zwanger bent en je drinkt dat het weinig invloed heeft op de ontwikkeling van de externe genitalia. Brein groeit gedurende de gehele zwangerschap. Armen en benen zijn al klaar met groeien in de 4e maand van de zwangerschap.
Wat zijn de principes van Wilson?
Teratogeen effect is afhankelijk van:
- Structuur en werkingsmechanisme van de stof (b.v. stereo-isomeer van thalidomide is onschadelijk)
- Dosis & duur van de blootstelling
- Maternale modificatie van de dosis (wat komt er uiteindelijk bij het kind?)
- Mogelijkheid de foetus te bereiken (sommige medicijnen komen de placenta niet door)
- Embryonale periode (specifiek gevoelige processen / periode)
- De capaciteit van verschillende organen om de stof te metaboliseren
- Genetisch bepaalde gevoeligheid van het organisme (moeilijke predictie vanuit dierstudies)
De eindpunten zijn van teratogene medicijnen: dood, malformatie, groeiretardatie en functionele afwijkingen
Wat zijn de eindpunten van teratologie?
- In-of subfertiliteit
- Miskramen, doodgeboorte
- Postnataal overlijden
- Aangeboren afwijkingen
- Dysmorfe kenmerken / syndromen
- Mentale/motore retardatie
- Cognitieve defecten / gedragsstoornissen
- Puberteitsstoornissen
- Stoornissen van de voortplanting en andere derde generatie-effecten
Wat zijn de verschillende teratogene blootstellingen?
- Geneesmiddelen (cave: maternale ziekten): het kunnen ook medicamenten zijn die goed zijn voor de moeder: zoals anti-epileptica (valproaat), dan moet de moeder in overleg gaan met de neuroloog voor andere medicatie voor de epilepsie.
- Genotmiddelen
- Beroepsblootstellingen
- Intoxicaties
- Infecties (cave: maternale medicatie)
- Maternale ziekten (cave: behandeling)
- Straling (cave: maternale ziekten-diagnostisch, therapeutisch)
- Voeding (teveel of te weinig, b.v. vitamine A, foliumzuur)
Wat is toxoplasmosis? Waar kan een foetale infectie in resulteren? Wanneer infectie leidt tot de ergste afwijkingen?
- Toxoplasma gondii is een parasiet (protozoa) die de placenta kan passeren
- Katten spelen een rol in de levenscyclus van T.Gondii-> Zwangere vrouwen dienen uit de buurt te blijven van kattenpoep !!
Foetale infectie kan resulteren in: - hydrocephalie
- microphthalmie
- chorioretinitis
- hersenbeschadiging
- multiple overige orgaanschade en dysfunctie
25% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd hebben antilichamen. Foetale infectie komt slechts voor in 0.1% van alle levend geborenen. De ernst van de afwijkingen staat direct in relatie tot het tijdstip van de expositie - 1e trimester: 15-20% ernstige verschijnselen
- 2e trimester: 25-30% ernstige verschijnselen
- 3e trimester: 60% ernstige verschijnselen, waarvan 90% asymptomatisch bij de geboorte
Wat zijn de gevolgen van congenitale rubella?
- In utero infectie met rubella kan resulteren in:
o glaucoom
o microphthalmie
o cataract
o hartafwijkingen
o slechthorenheid
o mentale retardatie - Minder frequent voorkomend zijn: skelet-, viscerale- en genitale afwijkingen
Wat is de epidemiologie van rubella?
- De rubella epidemie van 1963-1965: 1.800.000 geïnfecteerde individuen
- 20,000 foetale sterfte / 30,000 aangeboren afwijkingen(26/100,000)
- Introductie van het rubellavaccin in 1969: <120 gevallen per jaar
Wat zijn de mogelijke mechanismen waardoor kinderen last krijgen van rubella?
- Twee mogelijke mechanismen voor pathogenese:
o directe virale effecten
o schade door de immuunrespons: antilichamen bijv. - Door het virus stopt het delen van cellen => inhibitie van organogenese => malformaties. Veranderde organogenese resulteert in malformaties van het oog en het hart.
- Een immuunrespons kan cel lysis, weefseldestructie (incl. vaatwanden) en littekenvorming door ontsteking veroorzaken. Weefseldestructie leidt tot gehoorsverlies, hersenafwijkingen, cataract en arteria pulmonalis stenose
Wat zijn voorbeelden van genetische predispositie die leidt tot aangeboren afwijkingen?
- Niet iedere vrouw met diabetes type I (IDDM) krijgt een kind met een aangeboren hartafwijking: vooral de wisselende suikerniveaus zijn teratogeen. Kan leiden tot open rug of aangeboren hartafwijkingen. Je moet dus goed onder controle blijven bij de internist zodat je suikers stabiel blijven.
- Kinderen van vrouwen met epilepsie, die dezelfde dosis Valproaat in de zwangerschap gebruikten, hebben verschillende aangeboren problemen.
- Het genetische verschil tussen mens en dier maakt het gevaarlijk dierexperimenteel onderzoek zondermeer naar de mens te extrapoleren
o bepaalde middelen kunnen tóch teratogeen voor de mens zijn
o sommige voor de mens niet-teratogene, maar wel effectieve middelen, worden nooit gebruikt omdat zij in dierexperimenteel onderzoek voor het betreffende proefdier wél teratogeen bleken zijn
Wat is thalidomide? En wat is het teratogene effect?
- In 1956 op de markt gekomen als mild kalmerend middel tegen zwangerschapsmisselijkheid (vnl. gebruikt in het 1e trimester !!: als nog heel veel van de orgaansystemen aan het ontwikkelen zijn)
- In 1961 van de markt gehaald omdat het teratogeen bleek te zijn (daarvoor moet je dus wel registreren)
- Slechts één tablet kan reeds een forse aangeboren afwijking veroorzaken
- Er werden ~ 5000-7000 kinderen met afwijkingen geboren
- Thalidomide veroorzaakt:
o ernstige ledemaatsafwijkingen
o afwijkingen van maag/darmstelsel, hart en nieren
o afwezigheid van oren
Welke malformatie veroorzaakt door thalidomide past bij welke zwangerschapsduur?
Voor welke afwijkingen zorgt valproaat tijdens de zwangerschap?
- Valproaat is een anti-epilepticum
- Subtiele gelaatsafwijkingen:
o smal voorhoofd
o epicanthi
o breed/vlak neusbrug
o korte neus (stopcontactneus)
o lang/vlak philtrum
o kleine mond
o dunne lippen - Radiale straalafwijkingen (handafwijkingen aan de duimkand)
- Hartafwijkingen
- Ontwikkelingsachterstand is gerapporteerd
- Lumbosacrale neurale buis defecten
Wat zijn de gevolgen van vitamine A tijdens de zwangerschap?
- Reeds teratogeen bij zeer lage dosis
- Gevoelige zwangerschapstermijn: 3e-5e week
o vaak voor de vrouw weet dat zij zwanger is !! - Afwijkingen:
o craniofaciale afwijkingen
o palatum schisis
o neuraalbuisdefecten
o cardiovasculaire afwijkingen
o aplasie van de thymus
o psychologische beperkingen
o oorafwijkingen
o kleine kaak
o nierafwijkingen - 50% IQ<85
Er zit vaak ook veel vitamine A in de crèmes die je smeert op je gezicht. Smeer je dit dagelijks dan kun je een kind krijgen met een aangeboren hartafwijking.
Wat zijn de gevolgen van het gebruik van Accutane tijdens de zwangerschap?
- Retinoic acid is de werkzame stof in Accutane; een middel tegen ernstige acne
- Sinds het op de markt kwam in1982, hebben zo’n 160.000 vrouwen in de vruchtbare leeftijd dit middel gebruikt
o 1982-1987:~ 900-1300 aangeboren afwijkingen
o 700-1000 spontane abortus
o 5000-7000 abortus provocatus
Waarvoor staat TORCH/TORCHES?
Het TORCH complex is een groep vergelijkbare aangeboren afwijkingen die veroorzaakt worden door microbiële teratogenen.
Deze micro-organismen zijn:
- Toxoplasma
- Others (HIV, Coxackie, Parvovirus B19, Varicella zoster)
- Rubella
- Cytomeglovirus
- Herpes simplex virus
- Syphilis
1-5% van alle levendgeborenen is geïnfecteerd met deze micro-organismen. Deze infectie zijn een hoofdoorzaak van neonatale morbiditeit en mortaliteit.
Wat zijn de verschillende overervingspatronen?
Monogene aandoeningen
- autosomaal
o dominant: niet imprinted of imprinted
o recessief
- geslachtsgebonden
o X-linked: dominant of recessief
o Y-linked
- mitochondriëel
o mitochondriëel overervend
o kerngecodeerd overervend
Chromosomale aandoeningen
- numeriek
o autosomaal
o geslachtsgebonden/ X-linked
- structureel
o autosomen, X en Y: translocaties, deleties, inserties, inversies
o acrocentrische chromosomen: Robertsoniaanse translocaties
Multifactoriele aandoeningen
Wat betekend a-priori-kans?
Het a priori risico is het risico wat iemand heeft op dragerschap van een genetische aandoening puur op basis van diens positie in de stamboom t.a.v. de persoon met een bewezen mutatie, zonder daarbij rekening te houden met of tussenliggende personen klachten van de aandoening hebben of niet. (let op bij verminderde penetrantie). Voorbeeld: a-priori-kans voor een dochter met een moeder met een BRCA1 mutatie = 50%, maar ze heeft zelf borstkanker dus dan is de kans veel hoger (reëel risico).
Wat is de definitie van een syndroom?
Een syndroom is een herkenbaar patroon van aangeboren afwijkingen waarbij de unieke combinatie van kenmerken een onderscheid mogelijk maakt van alle andere patronen.
