PD 10.3 Een patiënt met aangeboren afwijkingen Flashcards
Wat zijn de kenmerken van zeldzame ziekten?
Een ziekte wordt als zeldzaam bestempeld wanneer deze bij minder dan 5:10.000 inwoners voorkomt. Omdat er veel verschillende soorten zeldzame ziektes zijn, heeft opgeteld toch 6-8% van de bevolking een dergelijke aandoening (waarvan 3-4% van de kinderen een verstandelijke beperking (andere term hiervoor = neurocognitieve ontwikkelingsstoornis) heeft). Dit komt neer op meer dan één miljoen mensen in Nederland. Naar schatting heeft 80% van de zeldzame aandoeningen een genetische oorzaak. Er zijn echter maar 6.000-8.000 monogenetische aandoeningen bekend, dus er is nog veel onderzoek nodig.
Wat is in Westerse landen de meest voorkomende doodsoorzaak onder kinderen?
In de Westerse landen is de meest voorkomende doodsoorzaak onder kinderen: aangeboren afwijkingen.
Wat is het probleem van zeldzame aandoeningen?
- Het is de belangrijkste stressor voor families;
- Geen begeleiding in medisch management, omdat de oorzaak vaak onbekend is. (De behandeling hangt ook af van de genetische diagnose)
- Geen counseling in het herhalingsrisico bij nieuwe kinderen, omdat de genetische oorzaak meestal onbekend is;
- Lang diagnostisch traject (diagnostic odyssey): zeker voordat de moleculaire diagnostiek beschikbaar was.
Bij hoeveel kinderen met een ontwikkelingsachterstand kunnen we geen diagnose stellen?
Kinderen met een ontwikkelingsachterstand: bij 60% kunnen we geen diagnose stellen.
Wat zijn hulpmiddelen voor het stellen van een diagnose bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand?
- PubCaseFinder: hierin kunnen symptomen en afwijkingen bij lichamelijk onderzoek worden ingevoerd. De database geeft een waarschijnlijkheidskans voor elk van de ongeveer 7000 bekende monogenetische aandoeningen;
- Face2Gene: hierin kunnen foto’s van patiënten worden ingevoerd. Het programma analyseert de dysmorfe kenmerken en komt met een waarschijnlijkheidsdiagnose; Wegens de overrepresentatie van het Kaukasische ras werkt het programma nog niet goed bij andere etniciteiten.
Hiermee kun je een educated guess maken ^. Het kan je in een bepaalde richting duwen.
Wat voor diagnostiek zetten we vrijwel meteen in als er iemand komt met een ontwikkelingsachterstand?
Het stellen van een diagnose wordt tegenwoordig vergemakkelijkt door de ontwikkeling van de genetische diagnostiek. Waar vroeger veel met karyogrammen en SNP-arrays werd gewerkt, wordt tegenwoordig veel gebruikgemaakt van whole exome sequencing (WES). Hierbij worden de exonen van alle coderende eiwitten geanalyseerd. Met WES kun je CNV en single mutations opsporen. Het duurt 4 maanden voordat je de uitslag hebt. Als je niks vindt bij WES dan herhaal je het over 3-4 jaar: dan heb je weer 10% kans om de diagnose te vinden.
Wat is de opbrengst van het WES panel?
Voor mutaties in de neurotransmissie (zoals epilepsie) heb je de hoogste opbrengst en bij gedragsstoornissen (zoals autisme) laagste opbrengst.
Wat zijn de mogelijke vervolgstappen bij een VUS-uitslag?
- Functioneel onderzoek eiwit: controleren wat het gevonden gendefect in bijvoorbeeld muizen doet.
- Splicing onderzoek
- Segregatie-analyse: onderzoek bij bloedverwanten. Als één van beide ouders de afwijking ook heeft, is de variant waarschijnlijk niet ziekmakend (tenzij verlaagde penetrantie).
- Materiaal 2e weefsel
- Epi-genetisch panel
- RNA-sequencing: onderzoek of de gevonden variant effect heeft op de hoeveelheid RNA-expressie.
- Targeted onderzoek repeats
- etc
Hoe kun je de varianten indelen?
Niet van elke gevonden variant/afwijking is bekend wat de klinische consequentie is. Daarom is hier een graderingssysteem voor gemaakt:
Als array en WES negatief is? Wat is daarvan dan de oorzaak?
- Mozaiek > 2e weefsel!
- Mitochondrieel: je kijkt niet naar mitochondrieel DNA met WES
- Methyleringsafwijking
- Repeat-expansies (fraX etc): vindt je niet met WES, WES kan niet goed het aantal repeats vaststellen. Het aantal repeats bepaalt of iemand drager is of de ziekte heeft.
- WGS (“junk” DNA –regulatoir, mRNA): fout zit in een niet-coderend gen.
- Nog niet ontdekt syndroom
Wat vraag je uit bij kinderen met een globale ontwikkelingsachterstand?
De anamnese bij een zeldzame aandoening kan worden opgedeeld in vier aspecten:
- Zwangerschap: diabetes, hypertensie, medicatie, aantal zwangerschappen, voedingssupplementen.
- Bevalling; keizersnee (voor moeder of voor kind?), perinatale asfyxie (Apgar-score, navelstrengomstrengeling, meconiumlozing in het vruchtwater, lage pH, spoedkeizersnee).
- Nageboortetijdperk;
- Ontwikkeling en mijlpalen: te beoordelen op vier domeinen:
o Motorisch;
o Spraak-taal;
o Sociaal;
o Adaptief/neurologisch.
Wat zijn de motorische mijlpalen?
Hoofd omhoog houden, omrollen, zelfstandig zitten, tijgeren, kruipen, lopen.
Hoeveel interactie kun je hebben met kinderen van 1 à 2 jaar?
Kinderen van 1 kan je echt wel interactie mee hebben. Een kind van 2 hoeft nog niet per se samen te spelen maar meestal zoeken ze elkaar wel op. Op een leeftijd van 2 kon ze wel losse woorden zeggen. Begrip van woorden op leeftijd van 2 was goed. Kind van 2 zegt 2 woord zinnen, kind van 3 zegt 3 woord zinnen.
Hoe noem je als kinderen op jongere leeftijd een ontwikkelingsachterstand hebben op meerdere domeinen? Wanneer kan je het een verstandelijke beperking noemen?
Globale ontwikkelingsachterstand: op bepaalde domeinen loopt ze achter. Na 6-7 jaar kun je een test maken om te spreken van een verstandelijke beperking.
Leeftijd van 3,5 jaar met een globale ontwikkelingsstoornis. Wat voor diagnostiek vraag je aan?
- Schedelomtrek: micro- of macrocephalie: als dit zo is dan vraag je een MRI aan. Of links rechts verschillen bij neurologisch onderzoek, dan doe je ook een MRI en verwijs je naar de neuroloog. Een kind van onder de 3 moet een MRI krijgen onder sedatie.
- Bloed- of urine onderzoek: voor metabole aandoeningen. Die niet binnen de hielprik vallen.
- Hersenfilmpje bij convulsies (EEG).
- Algemeen bloedonderzoek: om lever- en nierafwijkingen uit te sluiten.
Nu doen we meestal gewoon meteen een WES of WGS.
Wat moet je uitvragen bij een globale ontwikkelingsachterstand?
Stuipen bij koorts en epilepsie.
Wat wil je weten van epilepsie?
Er zijn twee typen epilepsie, het soort epilepsie kan een clue zijn voor een aangeboren afwijking. Je hebt focale en gegeneraliseerde epilepsie. Daarnaast moet je de volgende dingen uitvragen: bij bewustzijn of niet bij bewustzijn, tongbeet, urine laten lopen, aan een kant. Je maakt standaard een hersenfilmpje na een insult.
Wat is synaptopathie?
Synaptopathie verwijst naar aandoeningen veroorzaakt door disfunctie van synapsen, de verbindingen tussen zenuwcellen die signalen overdragen. Er is hierbij een probleem met de synapseiwitten.
Hoeveel genen zijn er gelinkt aan verstandelijke beperkingen? Is dit erfelijk?
1800 genen zijn gelinkt aan verstandelijke beperkingen en de meeste aandoeningen zijn de novo.
Wat zijn de kenmerken van het SHINE-syndroom?
Sleep disorder, hypotonia, intellectual disability, neurological disorder, epilepsy (SHINE syndroom). Het is een hersenaandoening. Marfanachtige klachten komen ook voor, daarnaast kan je ook scheelkijken.
Waarvoor geef je Depakine (valproïnezuur of valproaat)?
Depakine krijgt ze voor de epilepsie, toen ze dat stopte toen kreeg ze psychoses. Depakine wordt ook in de psychiatrie gegeven voor gedragsregulatie (je geeft het bij bipolaire stoornissen). Toen ze dat weer startte waren de psychoses weg.
“Why all this effort”? Waarom is het stellen van een moleculaire diagnose zinvol?
Om de behandeling te verbeteren. We kunnen dus er een naampje aangeven, maar we willen nu juist een behandeling vinden. Met CRIPSR-Cas proberen we genen aan te passen (met virus-therapie of RNA-therapie). Voor sikkelceltherapie kun je nu gentherapie toepassen. Maar de kosten zijn veel hoger dan de bestaande medicatie.
Wat zijn de kenmerken van SMA?
Spinale musculaire atrofie (SMA) is een zeldzame, genetische aandoening die spierzwakte en atrofie veroorzaakt door het verlies van motorische zenuwcellen in het ruggenmerg. Dit leidt tot progressieve spierfunctieverlies. Het werd initieel behandeld met spinraza. Nu is het opgenomen in de hielprik omdat met behulp van gentherapie goed resultaat kan worden geboden. Kinderen met SMA werden initieel maar 3 jaar. Nu worden ze veel ouder met gentherapie. Maar de vraag is worden ze gezond ouder of zijn ze chronische patiënt.
