Skript 2 Leukozytenreihe, AML, Tumorlysesyndrom, ALL, CML, Osetomyelofibrose, PV, ET, MDS, Hodgkin, NHL, CLL, Multiples Myelom Flashcards
Linksverschiebung
- Auftreten von vermehrten unreifen Vorstufen der Granulopoese/Lymphozytopoese im peripheren Blut
Reaktive:
- > bei bakteriellen Infekten, SS, Entzündungen, Zellzerfall, Azidose
- > vermehrt stabkernige Granulozyten und u.a Metamyelozyten
Pathologische:
-> bei KM-Erkrankungen mit malignen Entartungen wie z.b die CML wo vermehrt noch frühere Reifungsstadien im peripheren Blut auftauchen (z.B Blasten), aber nicht bei Akuten Leukämien da dort Hiatus leucaemicus !!
Leukozytose
- ab einer Leukozytenzahl von >11.300/mikroliter im peripheren Blut
Subtypen:
- Neutrophilie
- > ab > 8000/mikroliter
- > bei Entzündungen, SS, metabolisches Syndrom, myeloproliferative Erkrankungen, Stress, rheumatische Erkrankungen, Glucocorticoidtherapie, Nikotinabusus - Eosinophilie
- > ab > 450/mikroliter
- > bei Allergien, Vaskulitiden, Parasitäre Infekte, Neoplasien - Basophilie
- > ab >150/mikroliter
- > Allergische Reaktionen, Chronische-myeloproliferative Erkrankungen - Lymphozytose
- > ab > 4000/mikroliter
- > physiologische bei Kindern, Virusinfektionen, bakterielle und parasitäre Infektionen, Entzündungen, CLL, endokrine Erkrankungen - Monozytose
- > >800/mikroliter
- > Infektionen, granulomatöse Erkrankungen, myeloproliferative Erkrankungenen, maligne Lymphome
Granulozytopenie
- verminderte Anzahl von Granulozyten
- meist ab einer Anzahl von <500/mikroliter symptomatisch wie ausgedehnte Infektionen (dann Agranulozytose, diese ist Medikamenteninduziert !! )
Ätiologie:
- Schädigung des Knochenmarks
- > Medikamente (z.b Immunsuppresiva, Zytostatika)
- > Viren (z.b Parvovirus B19, EBV)
- > Infiltration durch leukämische Blasten oder firbotischer Knochenmarkumbau - Reifungsstörungen der myeloid es Vorläuferzellen
- > angeborene Erkrankungen (Morbus Kostmann)
- > myelodyspalstische Syndrome
- > Vitamin B12-/Folsäuremangel - Gesteigerter Zellumsatz
- > bei z.b Immunneutropathien durch Autoantikörper bei malignen Lymphomen, HIV
Ätiologie der Agranulozytose:
-> Medikamente wie (Metamizol, Thyreostatika wie Thiamazol und Propylthiouracil, zudem Sulfonamide und Psychopharmaka wie Clozapin)
Klinik der Agranulozytose:
-> Bei akuten Abfall:
Starkes Krankheitsgefühl, Fieber, Schüttelfrost, Gliederschmerzen
Stomatitis apthosa, Gastroenteritis, Pilzinfektionen
Diagnostik der Agranulozytose:
Sorgfältige Medikamentenanamnese !!
Differentialblutbild !! -> Neutropenie
Knochenmarkbefund -> Zellarm, fehlende Vorstufen der granulopoetischen Reihe oder fehlende Differenzierung des Promyelozyten
Obligater Ausschluss zusätzlicher Erkrankungen mit Knochenmarkspunktion !!! (Autoimmun, Malignität!)
Therapie:
Absetzen des verursachenden Medikamentes !
Infektionsprophylaxe mit Antibiotika und Antimykotika zudem G-CSF als stimulierender Faktor auf die Granulopoese, Granulozytentransfusionen bei sehr schweren Fällen !
Lymphozytopenie
- Absolute Lymphozytopenie
- > Absinken der Lymphozyten <1000/mikroliter
- Relative Lymphozytopenie
- > Normale Lymphoyztenzahl aber Anteil der Lymphozyten im Differentialblutbild ist erniedrigt da z.b eine reaktive Granulozytose vorherrscht !
Ätiologie:
- Therapie mit Glucocorticoiden, Zytostatika
- Autoimmunerkrankungen wie SLE
- angeborene Immundefekte
- maligne Erkrankungen (Leukämien, Lymphome)
Klinik:
- Virus und Pilzinfektionen
Immundefekte werden eingeteilt und primäre (angeborene) und sekundäre (erworbene/häufigere) und dabei können entweder die humorale (B=Zellen/Antikörpermangel) oder die zelluläre (T-Zellen) betroffen sein
- Defekte der humoralen Immunabwehr (z.b selektiver IGA-Mangel)
- da hier die B-Zellen betroffen sind sind v.a grampositive Bakterien, bekapselte Bakterien und Enterobaktieren begünstigt, somit kommt es zu häufigen bakteriellen Infektionen des Respirationstraktes, HNO und Gastroenteritis - Defekte der zellulären Immunabwehr (z.b HIV, Di-Georgesyndrom)
- T-Zellen sind in erster Linie zur Abwehr von Viren, intrazellulären Erregern wie Mykoplasmen, Pilze verwatnwortlich. Daher schwere virale Infekte wie Herpesviren sowie opportunistische Erreger wie Pneumocystitis jirovecii, Toxoplasmose Gondi, Candida, Pseudomonas etc.
AML, Tumorlysesyndrom
- Autonome, kolonale, maligne Proliferation einer myeolischen Vorläuferzelle, die mit der Ausschwemmung unreifer, nicht funktionstüchtiger Blasten unterschiedlichen Differenzierungsgrades ins Blut einhergeht
Epidemiologie:
- häufigste akute Leukämie der Erwachsenen, Altergipfel: 60LJ.
- 2,5/100.000
Ätiologie:
- meist idiopathische Ursache
- Risikoerhöhung bei Benzol, ionisierender Strahlung sowie bei Down-Syndrom und hämatologische Vorerkrankungen wie MDS, CML, aplastische Anämie
Klinik:
- Ausgeprägte B-Symptomatik wie Fieber, Gewichtsabnahme und Nachtschweiß
- Blutungen/Petechien, Infektanfälligkeit, Blässe, Müdigkeit, Tachykardie etc durch Anämie
- Typische Infektionen sind mukokutane Entzündungen durch Bakterien oder Pilze
- Lymphknotenschwellungen (30%, häufiger bei ALL), Splenomegalie, Leukostasesyndrom mit Mikrozirkulationsstörungen durch erhöhte Leukozytenzahl möglich !
- Tumorlysesyndrom mit Hyperkaliämie, Hyperurikämie mit akutem Nierenversagen, Hyperphosphatämie und sekundäre Hypokalzämie mit Calcium-Phosphat-Präzipitation in den Nieren
Spezifische Symptome ver. Formen:
- Akute Promyelozytenleukämie („APL“, Subtyp M3)
Zunehmende Blutungsneigung durch:
Gerinnungsstörungen: Disseminierte intravasale Koagulation und sekundäre Hyperfibrinolyse !!
Thrombozytopenie
- Akute myelomonozytäre Leukämie (Subtyp M4) und akute monozytäre Leukämie (M5):
Gingivahyperplasie !!!
- Akute Megakaryoblasten-Leukämie (Subtyp M7):
Knochenmarkfibrose mit Panzytopenie
Diagnostik:
- Labor
- > Leukozytose (60%), kann aber auch Leukopenisch oder normale Leukozytenzahl haben (kein Diagnosekriterium !!!)
- > Thrombozytopenie, Anämie und Granulozytopenie möglich
- > Hiatus leucaemicus: Bei einer akuten Leukämie kann es zu einer Ausschwemmung von unreifen, klonalen Leukozyten (sog. Blasten) kommen. Diese sind myeloischen Ursprungs. Im Blutbild finden sich dann Blasten sowie reife Zellstufen, jedoch sind mittelreife Formen der Granulopoese nicht nachweisbar !!!
- > Auerstäbchen bei ca. 15% der AML, v.a bei M3 !! -> Granulaaggregate, die ein Ausdruck der gestörten Reifung von Granulozyten sind und sich im Zytoplasma befinden - Knochenmarkausstrich:
- Hyperzelluläres Knochenmark, monomorphes Zellbild mit überwiegend Blasten
- AML: >20% Blasten (Beweisend !!!!!)
- Bei symptomatischen Patienten mit unauffälligem Blutbild, aber vermehrt Blasten im Knochenmark, spricht man von einem aleukämischen Verlauf
Morphologie und Zytochemie (Nachweis von Myeloperoxidase und Esterase zur Diagnosesicherung)
Immunphänotypisierung: Zum Nachweis spezieller Oberflächenproteine, bspw. CD-20 Expression und Subtypisierung
Zytogenetik und Molekulargenetik
- FAB-Klassifikation der AML
Die FAB-Klassifikation wurde im klinischen Alltag zunehmend durch die WHO-Klassifikation abgelöst.
Definition: Einteilung der Zellen anhand von zytomorphologischen Charakteristika in acht Untergruppen (M0 bis M7)
Kriterien:
Differenzierungsgrad der Zellen
Morphologie der Zellen, inkl. Granulierung
Vorhandensein von Auerstäbchen
Expression der Myeloperoxidase oder der unspezifischen Esterase
Vorhandensein von zytogenetischen Aberrationen
Klinischer Stellenwert: Mittlerweile eher gering, FAB-Klassifikation wird zunehmend durch WHO-Klassifikation abgelöst
- WHO-Klassifikation der AML (2016)
Definition: Einteilung der AML in Subtypen nach zytogenetischen und molekulargenetischen Charakteristika
Kriterien:
Vorhandensein von spezifischen genetischen Aberrationen
Zusammenhang zu myelodysplastischen Syndromen
Therapieinduziert
Zusammenhang mit Trisomie 21
Vorhandensein eines myeloischen Sarkoms
Klinischer Stellenwert: Wird von der aktuellen Leitlinie empfohlen
Therapie:
Einteilung in drei Risikogruppen
- > Niedrig (Promyelozytenleukämie M3, bestimmte Zytogenetik)
- > Mittleres
- > Hohes (sekundäre AML, zytogenetische Risikokonstellation, Multilineagedysplasie (mehr/gleich zwei Zelllinien betroffen)
- Induktionstherapie mit dem Ziel der kompletten Remission!
- > Therapieschemata mit Cytarabin sowie Anthrazyklinen (Daunorubicin) in 2 Zyklen
- > in 60% komplette Remission (bedeutet keine Blasten im peripheren Blut, Anteil Blasten im KM <5% etc.) (Aber nur 30% im Anschluss rezidivfrei)
- Spezielle Therapieoptionen bei APL (siehe unten) - Post-Remissionstherapie
Konsolidierungstherapie
Ziel: Remissionserhaltung
Optionen: Medikamentös oder via Stammzelltransplantation
Ablauf: Je nach Risikoprofil
Niedriges Risiko: Mehrere Zyklen Cytarabin
Hohes/intermediäres Risiko: Allogene Stammzelltransplantation
Ggf. „Targeted Therapies“: Bei Nachweis spezieller genetischer Defekte wie Imatinib bei Nachweis des Philadelphiachromosoms
- Erhaltungstherapie
Ziel: Sicherung der kompletten Remission bei Patienten ohne Stammzelltransplantation
Ablauf: Einsatz der Chemotherapeutika in geringerer Dosierung
Zytostatika: Cytarabin
Therapie des Tumorlysesyndroms
-> Ausreichende Flüssigkeitszufuhr, Harnalkalisierung, Allopurinol
Therapie des M3- Typs:
Therapieoptionen: Induktion mittels Kombinationstherapie aus ATRA + ATO oder ATRA + Chemotherapie
Medikamente:
1. All-trans-Retinsäure
- Synonyme: ATRA, Tretinoin
- Indikation: Bei Patienten mit entsprechendem genetischen Defekt, meist Translokation t(15;17)
- Wirkungsweise: Ausdifferenzierung der Promyelozytenvorstufen
Kombination mit ATO oder Zytostatikum
2. Arsentrioxid
- Synonyme: ATO, As2O3
- Indikation: Rezidivierte oder therapierefraktäre APL
- Wirkungsweise: Differenzierung und Apoptose der Promyelozyten
Komplikation der M3-Therapie ist das ATRA-Syndrom das einhergeht mit hohen Fieber, Lungeninfiltraten und Ergüssen durch Zytokinsturm !!
Prognose:
AML: Die 5-Jahres-Überlebensrate der behandelten AML ist insb. von Patientenalter und den vorhandenen zytogenetischen Veränderungen abhängig und variiert je nach Alters- und Risikogruppenzuordnung zwischen 10-60%
ALL
- neoplastische Erkrankung mit klonaler Porliferation unreifer lymphatischer Zellen und sekundärer Ausbreitung in die lymphatischen Organe
Epi:
- > häufigste Tumorerkrankung des Kindes und häufigste akute Leukämie des Kindes
- > Altersgipfel 1-5 LJ.
Ätiologie:
- > Assoziation mit Down-Syndrom
- > Benzol, ionisierende Strahlung etc.
Klinik:
-> Akuter Beginn mit Lymphknotenschwellungen, B-Symptomatik wie Fieber, Gewichtsabnahme und Nachtschweiß
Hepatosplenomegalie, Knochen oder Gelenkschmerzen (Kind möchte nicht mehr laufen!!!) , Symptome der Thrombopenie/Anämie wie Blässe, Abgeschlagenheit, Tachykardie, Petechien, Blutungen
bei Beteiligung des ZNS -> Menigeosis leucaemicia (bei ALL>AML) kommen Kopfschmerzen, Hirnnervenausfälle dazu !!!
Thymusinfiltration → Ggf. Stridor und Atemnot durch Atemobstruktion bei T-Zell-ALL
Diagnostik:
1. Labor
-> Leukozytose oder normale Leukozytenzahlen mit hohen Anteil von Lymphoblasten möglich (aber nicht zwingend Blasten !)
-> LDH und Harnsäure erhöht, sowie Hyperkaliämie (Tumorlyse)
-> Anämie mit erniedrigten Retikulozyten, Thrombopenie
2. Knochenmarkausstrisch
-> Beweisend für die ALL ist eine Blastenanteil der lymphatischen Reihe von >25%
-> hohe Zelldichte
3. Morphologie und Zytochemie
4. Immunphänotypisierung: Zum Nachweis spezieller Oberflächenproteine, bspw. CD-20 Expression, (PAS-Expression Positiv, Myeloperoxidase und Esterase negativ), sowie Unterscheidung B-Zell von T-Zell
Klinisch sehr relevant !!!!!
5. Zytogenetik und Molekulargenetik
6. Lumbalpunktion im Gegensatz zur AML zum Ausschluss einer Meningeosis leucaemica
7. Sonographie, Röntgen-Thorax
Einteilung:
- Unterscheidung nach Reife
Vorläufer-Zell-Neoplasien
Reifzellige Neoplasien
- Unterscheidung in B-Zell- oder T-Zell-Neoplasien
- Gemeinsame Einordnung der ALL mit den B-Zell-Lymphomen (Blastenanteil >25% ALL, Blastenanteil<25% Lymphoblastisches Lymphom)
B-Vorläufer-ALL (83%)
T-ALL (14%)
Reife B-Zell-ALL (3%) -> wird zu den Burkittlymphomen gezählt
Therapie:
1. Induktionstherapie wird meist zuvor mit Dexamethasongabe gestartet
-> Anschließend Zytostatika und Dexamethason
Vincristin
Anthrazyklin-Derivat (z.B. Daunorubicin)
Asparaginase
Intrathekale Chemotherapie bei ZNS-Befall als auch als Prävention mit MTX !!!!!!!! Eventuell auch Schädelbestrahlung (aber besser vermeiden)
Reife B-ALL: Kombination der Therapie mit dem CD20-Antikörper Rituximab
Bei Philadelphia-Translokation: Imatinib
- Konsolidierungstherapie
Ziel: Remissionserhaltung
Ablauf: Wiederholte Gabe und/oder Kombinationstherapie der Chemotherapeutika in hoher Dosierung oder alternativ Stammzelltransplantation
Zytostatika: Methotrexat, Cytarabin , Asparaginase
Ggf. Reinduktionstherapie
Stammzelltransplantation: Bspw. bei Hochrisikopatienten in erster Remission
Hochrisikopatienten: Stammzelltransplantation nach der ersten Konsolidierungstherapie mit einem Blastenanteil im KM >5% in Erwägung ziehen
Standardrisikopatienten: Zyklische Chemotherapie mit den oben aufgeführten Medikamenten
- Erhaltungstherapie
Ziel: Sicherung der kompletten Remission bei Patienten ohne Stammzelltransplantation
Ablauf: Einsatz der Chemotherapeutika in geringerer Dosierung
Zytostatika: Bspw. Methotrexat und 6-Mercaptopurin
Prognose:
ALL: Die 5-Jahres-Überlebensrate der behandelten ALL variiert nach Patientenalter und liegt zwischen 20% (bei älteren Patienten) und ca. 80% (bei Kindern und Jugendlichen)
Hängt besonders von Anzahl der Leukozyten bei Diagnose ab (je höher desto schlechter) sowie Alter des Patienten <1 Jahr und > 10Jahre schlechter
Myeloproliferative Erkrankungen
- monoklonale Proliferation einer myeolischen Stammzelle mit autonomer Proliferation einer oder mehrerer hämatopoetischer Stammzellen
- im Gegensatz zur Akute Leukämie und Myelodysplastisches Syndrom sind die Zellen hier meist funktionstüchtig und normal differenziert (zu Beginn zumindest) !!!
Einteilung:
- Zur Gruppe der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen werden die chronische myeloische Leukämie, die Polycythaemia vera, die Osteomyelofibrose sowie die essentielle Thrombozythämie und die chronische Eosinophilenleukämie gezählt.
- Sie alle sind von einer malignen monoklonalen Proliferation von hämatopoetischen Stammzellen der myeloischen Reihe geprägt, die gehäuft auf eine JAK2-Mutation zurückgeht. Bei der CML steht eine massive Erhöhung der Granulozyten im Vordergrund, bei der essentiellen Thrombozythämie der Thrombozyten und bei der Polycythaemia vera aller Zellreihen. Für die Osteomyelofibrose ist eine Panzytopenie nach einer langjährigen hyperproliferativen Phase mit Erhöhung typisch
Ätiologie:
- ionisierende Starhlung, chemische Noxen wie Benzol und Zytostatika
- typische sind bestimmte erworbene Chromosomenaberrationen
- > Philadelphia-Chromosom t(9;22) bei CML (95% der Patienten)
- > JAK-2 Mutation bei PV (90%) und ET und OMF (50%)
CML
Epidemiologie:
- Altersgipfel um das 50.LJ
- seltener Kinder betroffen
Ätiologie und Pathogenese :
- Mutation des Philadelphiachromosoms (ca. 95% der CML) mit balancierter Translokation zwischen dem langen Armen der Chromosome 9 und 22 -> Ursache ist meist unbekannt, nur selten ist ionisierende Strahlung oder Benzol ursächlich gefunden
- > dadurch kommt es zur Fusion des c-Abo-Protoonkogen von Chromosom 9 mit dem bcr-Gen von Chromosom 22 -> kodiert für eine dauerhafte dysregulierte Tyrosinkinase die die Zellproliferation fördert und die Apoptose hemmt -> zwischen Beginn der Mutation einer hämatopoetischen Stammzelle und dem Überwiegen dieser mutierten Zellklonforms liegen ca. 6 Jahre
Klinik: (3 Stadien)
- >
- Chronisch-stabile Phase (3-5 Jahre)
- Ausgeprägte Splenomegalie, massive Leukozytose mit ggfs Leukostasesyndrom mit Mikrozirkulationsstörungen und Priapismus (Dauererregung des Penis)
- Thrombozytose mit Emboliegefahr
- Funktionsfähige Granulozyten im Vergleich zu akuten Leukämien !!!!
- B-Symptomatik mit Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß
- keine/selten Lymphknotenschwellung !!!!!
- Akzelerationsphase (ca. 1Jahr)
- > verstärkte Granulozytenproliferation mit vermehrten Aufteten von unreifen Blasten im peripheren Blut sowie funktionsverlust der Granulozyten (Infektneigung)
- > zudem Thrombopenie (Blutungen), Anämie, Knochenschmerzen mit Kompressionsschmerz des Sternums (U.a der Knochenmarkproliferation) - Blastenkrise
- Entwicklung einer akuten Leukämie mit hoher Anzahl von Blasten (2/3 AML, 1/3 ALL) im peripheren Blut mit krisenhafter Verschlechterung der Symptome und versterben innerhalb von wenigen Monaten
Diagnostik:
- wegweisend ist die Splenomegalie !!
- Labor:
- > ausgeprägte Leukozytose ( 50.000->500.000/mikroliter) mit pathologischer Linksverschiebung (alle Reifungsstadien vorhanden)
- > Blastenanteil in Phase 1 (2-5%), dann ansteigend bis >20% in Phase 3
- > Thrombozytose die in eine Thrombopenie übergeht
- > normochrome, normozytäre Anämie
- > zunehmende Basophilie zeigt Akzleration der CML (Amboss) !!
- > Zytochemie: Verminderung der alkalischen Leukozytenphosphatase
- > Zytogenetik: Nachweis des BCR-ABL-Fusionsgens, bzw. des Philadelphia-Chromosoms
- > KM-Zytologie: Hyperplasie der Myelopoese, Verlagerung des Gleichgewichtes von Erythropoese zu Granulopoese
Therapie:
Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib !!!
-> blockieren die Wirkung der mutierten Tyrosinkinase und führen bei 98% der Philadeplhiachromsom positiven Patienten zur hämatologischen Remission und 90% zytogenetische Remission d.h keine Zellklone mehr nachweisbar, sowie 25% komplette molekulare Remission d.h keine Genmuattion mehr nachweisbar !!
Bei Philadephiacormosom negativen Patienten oder Therapieresistenz bei positiven sowie Therapie durch neue Tyrosinkinaseinhibitoren
- > IFN-alpha und Cytarabin
- > Allogene Stammzelltransplantation bei negativen sowie Therapierefraktär und jüngeren
Auch in der Blastenkrise wird zu Beginn mit Imatinib behandelt, nur bei Resistenz werden dann die üblichen Medikamente wie bei akuten Leukämien benutzt wie Cytarabin etc.
Hyrdoyurea zur initialen Zellreduktion ( aber kein Nutzen zur Remission) !! (Wirkmechanismus unklar)
Prognose:
- abhängig von Philadelphiachromosom sowie Anzahl der anlasten initial im peripheren Blut und Alter des Patienten
- > dann 5Jahres Überlebungswahrscheinlichkeit >90%
Osteomyelofibrose (Chronisch-idiopathische Myelofibrose)
Definition:
- Klonale Stammzellerkrankung mit initialer Hyperplastischen KM und anschließend frühzeitiger KM- Fibrose und extramedullärer Blutbildung
Epi: 1/100.000
Ätiopatho:
- bei etwa 50% Mutation der Jak2 -> überschießende Ausschüttung von Wachstumsfaktoren aus den hänatopoetischen Stammzellen -> aktivieren der Knochenmarkfibroblasten -> Knochenmark wird bindegewebig umgebaut -> Panzytopenie und extramedullärer Blutbildung
Klinik:
- Hyperproliferativen Phase mit kaum Beschwerden, aber mögliche Thromboembolien durch Leukozytose und Thrombozytose
- Fibrotische Phase mit massiver Splenomegalie, Panzytopenie (Infektanfälligkeit, Blutungen, Anämie) und B-Symptomatik, Übergang in akuten Leukämien möglich!
Diagnostik:
Klinisch -> massive Splenomegalie, Petechiale Blutungen, Infekte, Anämiesymptome
Labor - > Dakryozyten (Tränenzellen), Panzytopenie (Fibrotische Phase) ansonsten Leukozytose,Thrombozytose
Knochenmarkspunktion -> Zu Beginn hyperzellulär dann azellulär mit Fibrose !!!
Zytogenetik -> Ausschluss des Philadephiachromosoms (DD:CML) sowie anderer MPE-Erkrankungen mit sekundärer Myelofibrose, Nachweis der Jak-2Mutation
Therapie:
- Hyperproliferative Phase
Thrombozytenaggregationshemmung (ASS 100)
Hydroxyurea oder Interferon-alpha zur Senkung der Thrombozytenzahl
- Panzytopenische Phase
Thalidomid (Jak-2 Inhibitor) in Kombination mit Glucocorticoiden
Bei jungen Patienten: Allogene Stammzelltransplantation
Prognose:
Häufigste Komplikation ist durch die Panzytopenie -> Blutungen, Infekte etc.
Prognose zwischen 2 Jahre und 11 Jahre
Polycythaemia vera
Definition: Monoklonale Erkrankung der myeolischen Stammzelle sie durch eine massive gesteigerte EPO-unabhängige Eryhropoese gekennzeichnet ist und häufig zusätzlich auch Leukozyten und Thrombozyten betrifft
Ätiopathogenese:
- Mutation der Jak-2 (95% der PV) mit EPO-unabhängigen Erythropoese sowie anderen Zellreihen
Klinik: Symtpome der Hyperviskosität des Blutes aber auch Blutungsneigung bei sehr hohen Thrombozytenzahlen !!!!!
- Polyglobulie (erhöhte Zellzahl)
-> Plethora
Gerötetes Gesicht
Blau-rote zyanotische Lippen durch vermehrtes Hb welches desoxygeniert obwohl der Patient normale oxygeniert ist
-> Thrombose/Thromboembolie durch Hyperviskositätssyndrom
Tiefe Beinvenenthrombose
Ischämischer Schlaganfall, Angina pectoris, Lungenembolie
-> Pruritus: Charakteristischerweise verstärkt sich der Juckreiz bei Wasserkontakt (aquagener Pruritus)
-> Splenomegalie, Hepatomegalie, Hypertonus, Tinnitus, Ohrgeräusche
Unspezifische zentralnervöse Symptome durch die Blutfülle: Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen
-> Funktionsstörung der Thrombozyten
Störung der primären Blutstillung (Thrombozytenaggregation) trotz erhöhter Thrombozytenzahl durch funktionsuntüchtige Thrombos bei sehr hohen Thrombozytenzahlen !!
Petechiale Blutungen
Nasen- und Zahnfleischbluten
-> Übergang in Osteomyelofibrose oder akuten Leukämien möglich
Diagnostik:
- Blutbild
Erythrozyten↑, Leukozyten↑ (>12.000/μL), Thrombozyten↑ (>450.000/μL), Hämatokrit↑
Erhöhter Zellzerfall: Harnsäure↑ durch Zelluntergang !!! , LDH↑
Alkalische Leukozytenphosphatase↑
Erythropoetin↓, BSG↓
Arterielle O2-Sättigung: Normbereich
Nach den Leitlinien der DGHO kann die Diagnose gestellt werden, wenn beide Hauptkriterien oder wenn das erste Hauptkriterium und zwei Nebenkriterien vorliegen.
- Hauptkriterien
1.1 Blutbild
♂: Hb >18,5 g/dL
♀: >16,5 g/dL
1.2 Molekulargenetik: Nachweis einer JAK2-Mutation - Nebenkriterien
- 1 Knochenmark: Hyperzellularität (gesteigerte Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese) in der Aspirationszytologie und Histologie
- 2 Erythropoetin↓
Therapie:
1. Wahl -> Aderlass: Reduzierung der Polyglobulie und Beseitigung der Hyperviskosität durch regelmäßige Aderlässe
250–500 mL in 2- bis 3-tägigen Abständen, bis Erreichen des Hämatokrit-Zielbereichs: Hkt ≤0,45
Weiterer Aderlass adaptiert an Hämatokritwert
- Folge: Es kommt stets zu einem Eisenmangel, der aber nur bei deutlicher Symptomatik substituiert werden sollte !!!
- Die Thrombozytose wird aufgrund der deutlich kürzeren Lebens- und Regenerationszeit weniger beeinflusst, häufig kommt es sogar zur reaktiven Erhöhung der Thrombozytenzahl → Gefahr eines thromboembolischen Ereignisses bleibt erhalten
- Zur Prophylaxe: Thrombozytenaggregationshemmer: ASS
- CAVE: Bei einer Thrombozytenzahl > 1 Mio/μL ist davon auszugehen, dass die Thrombozytenfunktion stark beeinträchtigt ist und ein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko vorliegt → ASS sollte nicht mehr verabreicht werden!
Zytoreduktive Therapie nur dann wenn sich der Hämatokrit trotz Aderlässen nicht <45% senken lässt -> Hydroxyurea oder Interferon-alpha Vorsicht ! -> Erhöhtes Risiko in Übergang in akute Leukämien !!
Komplikationen: Thrombembolische Ereignisse und Blutungen !!!
-> Budd-Chiari-Syndrom: Das Budd-Chiari-Syndrom beschreibt einen thrombotisch bedingten Verschluss der großen Lebervenen (Vv. hepaticae)
Ätiologie: Seltene Erkrankung, die aufgrund erhöhter Thromboseneigung meist im Rahmen einer Polycythaemia vera (10–40% der Fälle) oder von Malignomen auftritt, sehr selten medikamentös bedingt (z.B. hormonelle Kontrazeptiva)
Symptome/ Klinik: Symptome der portalen Hypertension
Bauchumfangszunahme (Aszites)
Oberbauchschmerzen
Caput medusae
Diagnostik:
Farbdoppler-Sonographie der Lebervenen
Therapie:
Inkompletter Verschluss: Versuch einer antikoagulatorischen Therapie
Kompletter Verschluss: TIPS (Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt)
Essentielle Thrombozythämie
- Bei der essentiellen Thrombozythämie ist in der Regel nur die thrombozytische Zellreihe (Megakaryopoese) betroffen !!!!!!!
- Charakteristisch sind dauerhaft gesteigerte Thrombozytenkonzentrationen >600.000/μl im Blutbild.
- Neben thromboembolischen Komplikationen kann es parallel zu petechialen Blutungen kommen, da die Thrombozyten größtenteils nicht funktionstüchtig sind.
- Hälfte der Patienten ist asymptomatisch, andere Hälfte Mikrozirkulationsstörungen mit Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen, Ischämien etc. sowie thrombemboiscje Komplikationen, selten Übergang in akute Leukämie
Ätiologie: Gesteigerte Megakaryopoese im Knochenmark
Genetik: JAK2V617F-Mutation in 50% der Fälle
Blutbild:
Thrombozytose >600.000/μl
Erhöhter Zellumsatz mit Hyperurikämie und LDH-Erhöhung
KM: hyperplastische Thrombopoese mit vergrößerten reifen Megakaryozyten
Komplikationen: Thromboembolische Ereignisse und petechiale Blutungen
Therapie: ASS bei niedrigen-mittleren Risiko , zusätzlich Interferon-alpha oder Hydroxyurea sowie Anagrelid (selektive Hemmung der Thrmobopoese) bei hohem Risiko wie hohes Alter, Thrombos >1,5Mio/mikroliter und Kardiovaskuläre RF)
Wichtige Differentialdiagnose
Reaktive Thrombozytose : Insbesondere bei Kindern ist eine ausgeprägte Thrombozytose typisch; die Thrombozytenzahl kann auf bis zu 1.000.000/μL ansteigen
Ursachen: , Entzündungen, Infektionen, Eisenmangel, Malignome
Gesteigerter Umsatz nach akutem Blutverlust, Schwangerschaft
Nach zytostatischer Behandlung
Myelodysplastische Syndrome
- Sammelbegriff für heterogene klonale Stammzellerkrankungen die mit einer quantitativen (Zytopenien) als auch qualitativen Bidlungsstörung einer, zweier oder aller Zellreihen einhergeht
Epi:
- Inzidenzhöhepunkt um das 70.LJ
- 5/100.000
Ätiologie:
- 90% primär idiopathich
- nur 10% sekundär durch ionisierende Strahlung etc.
Einteilung:
- in histopathologischen Befunden und zytogenetischen
-> Refraktäre Anämie (RA) (alleinige Dyserythropoese) Anämie <5% Blasten, <15% Ringsideroblasten
-> Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) (alleinige Dyserythropoese)
Anämie <5% Blasten, >15% Ringsideroblasten
-> Refraktäre Anämie mit Blastenexzess (RAEB) Zytopenien 5% -19% Blasten
-> Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie (RCMD) in mindestens zwei myeloischen Zellreihen: Dysplasie in >10% der Zellen
Klinik:
- In 20% der Fälle verläuft ein myelodysplastisches Syndrom klinisch inapparent. Die Mehrzahl der Patienten leidet an Symptomen, die durch die betroffenen Zellreihen entstehen:
Erythrozytopenie: Anämie (70%) → Schwäche, chronische Müdigkeit, Blässe
Leukozytopenie: Erhöhte Infektneigung
Thrombozytopenie: Störung der primären Blutstillung → Petechiale Blutungen
- in 30% Übergang in eine sekundäre AML !!!
Diagnostik:
- Blutuntersuchung
Normo- bis makrozytäre Anämie (selten mikrozytär): Refraktäre Anämie
Ggf. auch Leukozytopenie und/oder Thrombozytopenie
Heterogenes Blutbild: Diverse hämatopoetische Vorstufen aus allen drei Zellreihen mit Blasten, Riesenplättchen, Ringsideroblasten etc.
- Knochenmarkuntersuchung: Zellreiches, dysplastisches Knochenmark mit diversen Zellen aller drei Zellreihen mit Blasten, Riesenthrombozyten, etc. !!!!!!
Mindestens 10% der Zellen müssen Dysplasiezeichen zeigen
Evtl. Nachweis von Ringsideroblasten
- Chromosomenanalyse
Bei > 50% der Patienten sind bei Diagnosestellung chromosomale Aberrationen zu finden
Therapie:
- Einzige kurative Therapie ist die Allogene Stammzelltransplantation bei jüngeren Patienten ansonsten rein symptomatisch mit Erythrozyten und Thrombozytenkonzentraten sowie GCS-F etc.
- Chemotherapie nicht gut wirksam auf die bereits dysplastischen Zellen und verhindert lediglich den Übergang in eine Akute Myeolische Leukämie
Hodgkin-Lymphome
- Das Hodgkin-Lymphom ist ein B-Zell-Lymphom, das zumeist jüngere Männer betrifft (1. Häufigkeitsgipfel um das 30. Lebensjahr).
- Typisch für die Erkrankung sind indolente, häufig vergrößerte “Lymphknotenpakete” (meist zervikal) und eine ausgeprägte B-Symptomatik.
- Die Diagnose wird anhand einer positiven Histologie nach Lymphknotenexstirpation gesichert, wobei auch der histologische Subtyp bestimmt wird (meist: noduläre Sklerose). Im Präparat sind i.d.R. mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen und einkernige Hodgkin-Zellen nachweisbar.
Epidemiologie:
- Geschlecht: ♂ > ♀
Alter: Zweigipfliger Verlauf
Häufigkeitsgipfel: Zwischen 25 und 30 Jahren
Häufigkeitsgipfel: Zwischen 50 und 70 Jahren
Ätiologie:
- Vermehrtes Auftreten im Zusammenhang mit Viruserkrankungen (EBV, HIV) konnte nachgewiesen werden, aber bei 50% der erkrankten Patienten war das EB-Virus in Lymphomzellen nachweisbar
- Rauchen, Immunsuppresion
Klinik:
- meistens Beginn durch indolente lokalisierte Lymphadenopathie meist im Halsbereich oder Mediastinum, aber auch axillär und abdominal, diese verbacken auch häufig mit anderen Lymphknoten -> “Bulky Disease”
- nicht verschiebende gegenüber Untergrund und nicht schmerzhaft
- Sehr typisch ist die ausgeprägte B-Symptomatik der Patienten mit Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß. Zudem auch Pruritus
- kann zudem auch zur oberen Einflusstau kommen durch Kompression der Vena cava superior
- selten aber sehr charakteristisch ist der Alkoholschmerz der jeweiligen Lymphknoten bei Alkoholkonsum und das Pel-Ebstein-Fieber welches -> Fieberintervalle von 3–7 Tagen wechseln sich mit fieberfreien Intervallen ab
- durch die Funktionsstörung der T-Lymphozyten ist die Infektanfälligkeit besonders für Viren, Pilze und Mykobakterien erhöht !!
- im Verlauf kommt es zur extranodalen/extralymphatischen Ausbreitung und zur Verdrängung der Hämatopoese
Einteilung nach Ann Arbor:
- Stadium I Befall einer Lymphknotenregion (IN) bzw. eines extranodalen (IE) Herdes
- Stadium II Auf einer Seite des Zwerchfells (oberhalb oder unterhalb): Befall von zwei (IIN) oder mehr Lymphknotenregionen bzw. extranodaler Herde (IIE)
- Stadium III Auf beiden Seiten des Zwerchfells (oberhalb und unterhalb): Befall von zwei (IIIN) oder mehr Lymphknotenregionen bzw. extranodaler Herde (IIIE)
- Stadium IV Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe unabhängig vom Lymphknotenstatus
- A = Ohne B-Symptome
- B = Mit B-Symptomen: Schlechtere Prognose
Diagnostik:
- Klinik: -> meist beginnend auffällig durch B-Symptomatik und derbe, nicht schmerzhafte Lymphknotenverbackungen
- Labor: -> Absolute Lymphozytopenie, Eosinophilie und Anämie !!! BSG erhöht !!
- Histologie -> zur Diagnosesicherung zwingend !!! , Lymphknotenexstirpation mit histopathologischer Untersuchung, Feinnadelpunktion und Zytologie nicht ausreichend !!!!
-> Klassisches Hodgkin-Lymphom (95%):
Einkernige Hodgkin-Zellen: Maligne monoklonale B-Lymphozyten CD3+
Mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen: Mehrkernige Sternberg-Reed-Riesenzellen CD30+ entstehen durch Fusion mehrerer Hodgkin-Zellen und sind pathognomonisch für den Morbus Hodgkin
-> Noduläres Lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom (5%):
Bessere Prognose mit nur partiellem Lymphknotenbefall
-> Die Klassischen Hodgkin-Lymphome werden nochmal unterteilt in vier histologischen Klassen -> die meisten der klassischen Hodgkinlymphome sind vom Nodulären sklerosierenden Typ mit knotiger Lymphknotenstruktur und fibrotischer Septierung (gute Prognose) !!!!
- Staging
-> Knochenmarkbiopsie (Beckenkamm): Histologie und Zytologie zum Ausschluss Befall des KM
-> Sonographie der Lymphknoten -> Unscharfe Begrenzung, echoleeres Zentrum sowie zystische Binnenstruktur und Verwachsungen der Lymphknotenpakete sprechen für Malignität !! Zudem gefäßreich und z.b im 18FDG-PET starker Stoffwechsel
-> Abdomensonographie bei infradiaphragmalen Befall
-> Röntgen-Thorax in zwei Ebenen: Bei großem Mediastinaltumor können grobknotige Verschattungen perihilär und mediastinal nachgewiesen werden
-> CT-Untersuchung
Regionen
Hals und Thorax
Abdomen
-> Skelett- und Knochenmarkszintigraphie
Therapie:
- Immer kurativer Ansatz !!
- Je nach Stadien unterschiedliche Chemotherapie mit anschließender lokaler Bestrahlung !
- RF -> extranodaler Befall, hohe BSG, großer Mediastinaler Tumor, Befall von >3 Lymphknotenarealen
Stadium I und II ohne RF
-> Zwei Zyklen ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) + lokale Radiatio
Stadium I und II mit RF
-> 4 Zyklen ABVD oder 2 Zyklen BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbozin, Prednisolon)
+ lokale Radiatio
Stadium IIb, III und IV
-> 8 Zyklen BEACOPP + lokale Radiatio nach positivem PET
Prognose:
- sehr hohe Initialheilungsrate aber hohe Lebenszeitzweitmalignomriskikorate !!!
Non-Hodgkin Lymphome
- Bei den Non-Hodgkin-Lymphomen handelt es sich um eine sehr heterogene Gruppe maligner Erkrankungen, die von den Zellen des lymphatischen Systems (B- und T-Zellen) ausgeht
- Es gibt zwei Kriterien, nach denen Lymphome eingeteilt werden: Zelltyp und Malignität.
- Ein typisches niedrigmalignes B-Zell-Lymphom ist beispielsweise die chronische lymphatische Leukämie, während man unter anderem bei Mycosis fungoides und dem T-Zonen-Lymphom von klassischen niedrigmalignen T-Zell-Lymphomen spricht.
- Ein typisches hochmalignes Lymphom ist zum Beispiel das Burkitt-Lymphom (B-Zell).
- Generell wachsen niedrigmaligne Lymphome langsamer, sind aber wegen der niedrigen Teilungsrate bei systemischem Befall nur in palliativer Intention therapierbar.
- Hochmaligne Lymphome haben zwar untherapiert eine schlechtere Prognose, sind aber prinzipiell heilbar.
Ätiologie:
- Genetische Disposition
- Infektionen
EBV → HIV-assoziiertes und endemisches Burkitt-Lymphom
Helicobacter pylori → MALT-Lymphom
HTL-Viren → Endemisches (Japan, Karibik) adultes T-Zell Lymphom (=ATLL)
- Zellschädigung
Toxische Substanzen: Aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol)
Immunsuppressive und zytostatische Therapie in der Anamnese
Radiatio
Einteilung:
- Häufigste Lymphome: Diffuses, großzelliges B-Zell-Lymphom (hochmaligne) und follikuläres Lymphom (niedrigmaligne)
- B-Zell Lymphome (85%)(CD 19+ und CD20) , T-Zell Lymphome (15%) (CD 2+ und CD 3+)
- Niedrigmaligne haben Ursprung in malignen, entarteten Reife Zellen während hochmaligne Ursprung in unreifen, wachstumsaktiven Vorläuferzellen haben !
Weitere Niedrigmaligne -> Mycosis Fungoides, Haarzellleukämie, CLL, Multiples Myelom, Immunozytom, MALT-Lymphom, T-Zonen Lymphom
Weitere Hochmaligne -> Burkittlymphom, Diffuses großzelliges B-Zelllymphom
Diagnostik: Exsirpation eines Verdächtigen Lymphknoten mit Histopathologie und immunhistochemischer Untersuchung mit Hilfe einer PCR zur Untersuchung des B-Zell Rezeptorarrangements
Labor -> Blutbild, Krea, Hämolyse, Leberwerte etc.
Abdomen und Thorax C, Sonographie etc.
Klinik: B-Symptomatik, indolente LK-Vergrößerung, papulöse Hautinfiltration, GI-Beschwerden, neurologische Beschwerden, Zytopenie bei extranodalen, KM, Liquor etc. Befall !!
Therapie:
- prinzipiell meist Palliativ bei niedrig-malignen NHL und kurativ bei hochmalignen NHL
- bei lokalisierten niedrig malignen NHL kann man Versuch einer kurativen Strahlentherapie in Erwägung setzen
- bei hochmalignen CHOP- Schema oder R-CHOP bei B-Zell Lymphomen mit CD20 + Antikörpern !!
- Rituximab, Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Oncovin (Vincristin) und Prednisolon
CLL
- niedrig-maligne B-Zell Non-Hodgkin Lymphom mit klonaler Prolferation und Akkumulation, reifer, immuninkompetenter B-Zellen in Blut, Lymphknoten, Milz und Knochenmark
- im Unterschied zu den anderen Leukämien entsteht die CLL nicht im Knochenmark sondern der Lymphknoten !!!!
Epi:
- häufigste Leukämieform !!
- Inzidenz steigt mit höherem Alter
Klinik:
- lange asymptomatisch, deshalb häufig späte Diagnose !!
- B-Symptomatik, indolente Lymphknotenschwellungen, Hepatosplenomegalie, chronischer Pruritus
- Mikulicz-Syndrom -> Befall der Tränen- und Speicheldrüsen mit ausgeprägter Trockenheit
Komplikationen:
-> erhöhte Infektanfälligkeit durch funktionslose B-Zellen mit Antikörpermangel und erhöhtes Risiko bakterieller Infekte !!
Stadieneinteilung nach Binet oder Rai:
- Binet
- > A -> Befall von <3 vergrößerte Lymphknotenregionen
- > B -> Befall von ≥3 vergrößerte Lymphknotenregionen
- > C -> zusätzlich zu A oder B ist der Hb <10g/dl und Thrombozytopenie <100.000/mikroliter
2.Rai 0 Ausschließliche Lymphozytose I + Lymphadenopathie II + Hepato- u./o. Splenomegalie III + Anämie (Hb <11 g/dL) IV + Thrombozytopenie (<100.000/μL)
Diagnostik:
1. Blut
-> Leukozytose mit hohem Lymphozytenanteil
Blutausstrich
-> Reifzellige, kleine Lymphozyten↑
-> Gumprecht-Kernschatten: Reife, kleine Lymphozyten, die beim Blutausstrich zerplatzen und als charakteristisches Artefakt bei chronisch lymphatischer Leukämie erscheinen
Auch bei schlechter Qualität der Probe (Blutabnahmetechnik, Zeit bis zum Ausstrich) kann es zu einem falsch positiven Ergebnis kommen → Positives Ergebnis ist nicht beweisend!
2. Immunphänotypisierung: Nachweis von B-CLL-Immunphänotyp (CD19, CD20, CD23), Leichtkettenrestriktion (Kappa oder Lambda)
3. Antikörpermangelsyndrom: Verdrängung funktionsfähiger B-Lymphozyten -> Immunglobulinbestimmung oder Serumelektrophorese (erniedrigte γ-Bande, ggf. monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz)
4. Verdrängung des blutbildenden Knochenmarks
Anämie, Thrombozytopenie, Granulozytopenie
- Nicht zwingend Knochenmarkzytologie und -histologie: Erhöhter Anteil (>30%) kleiner, reifer Lymphozyten
- Lymphknotenexstirpation !!!!
Therapie:
Unterschiedliche Zytostatika mit niedrigen Outcome da niedrig malignes NHL mit geringer Zellteilung
- eingesetzt werden u.a Rituximab bei CD20+ CLL, Alkylanzien (Cyclophosphamid) und Purinanaloga (Fludarabin) und Bendamustin je nach Gebrechlichkeit und Alter des Patienten sowie Nachweis der 17 p Deletion!
- Bei Pat. Ohne Deletion und unter 65: FCR-Schema
- Bei Pat. Ohne Deletion und über 65: Bendamustin und Rituximab
- Bei Pat. Mit Deletion: Ibrutinib
- prognostisch ungünstig sind 17 p-Deletionen
