Skript 16 Pharmodinamik und kinetik, Symphatomimetika, Antisympatotonika, B-Blocker, Alpha-Blocker, Parasympathomimetika, stc.) Flashcards
Pharmakodynamik
- Interaktion zwischen Rezeptor und Pharmakon
Affinität: Die Stärke der Bindung eines Pharmakons an den Rezeptor
Bindungen meist leicht lösbar
Seltener kovalente Bindungen die nahezu irreversibel sind (z.B. ASS-Bindung an die Cyclooxygenase)
1. Agonist: Das gebundene Pharmakon hat einen ähnlichen Effekt wie der natürliche Transmitter (z.B. β2-Agonisten)
2. Antagonist : Das Pharmakon reduziert oder hemmt die Wirkung eines Agonisten
-> Kompetitiv: Agonist und Antagonist konkurrieren um den gleichen Rezeptor (Bsp.: Acetylcholin und nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien)
-> Nicht-kompetitiv: Bindung außerhalb des Rezeptorareals führt zu einer Änderung der räumlichen Struktur des Rezeptors
Funktionell: Unterschiedliche Wirkorte zweier Transmitter, die in ihrer Funktion gegensätzlich sind
-> Partialagonist: Entfaltet eine agonistische Wirkung am Rezeptor, die aber geringer als die Wirkung eines reinen Agonisten ist - Efficacy/Effektivdosis (ED): Menge an verabreichtem Wirkstoff, bei dem ein bestimmtes Wirkungsausmaß (Effektivität in %) erreicht wird
Schreibweise: Bspw. ED50= 50% der maximalen Wirkstärke - Letale Dosis (LD): Gibt die im Tierversuch ermittelte letale Dosis eines Wirkstoffs an Bsp LD50
- Therapeutische Breite (Quotient LD50/ED50): Dosisspanne zwischen therapeutischer und tödlicher Wirkung; je größer die therapeutische Breite, desto sicherer ist ein Medikament
Große therapeutische Breite: z.B. Glucocorticoide oder Penicillin
Geringe therapeutische Breite: z.B. Lithium oder Theophyllin - Therapeutischer Index (LD5/ED95) ist bessere Abschätzung
- Potenz (Potency): Maß für die Wirkstärke eines Pharmakons bezogen auf die Dosis
Gemessen wird, welche Menge eines Pharmakons benötigt wird, um die ED50 zu erreichen - Wirksamkeit: Beschreibt die Gesamtwirkung also Maximalwirkung an einem Gewebe oder Organ
- Non-Response: Nicht-Ansprechen eines Patienten auf eine medikamentöse Therapie, trotz adäquater Dosierung und Dauer
Bei wiederholter Gabe kann sich die Wirkung eines Pharmakons verringern: - Toleranz
Mechanismen der Toleranzentwicklung umfassen z.B. die Down-Regulation von Rezeptoren oder die Induktion von metabolisierenden Enzymen
Durch Dosissteigerung meist zu durchbrechen - Tachyphylaxie
Der zugrunde liegende Mechanismus ist die Leerung von körpereigenen Speichern, z.b Symphatomimetika und NA
Keine Durchbrechung durch Dosissteigerung möglich
Pharmakokinetik
- Liberation (Freisetzung)
Beschreibt die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Darreichungsform, was vor allem für feste Formen (Kapsel, Tablette oder Zäpfchen) relevant ist
Generell kommen viele Applikationswege zur Anwendung
Injektionen (direkt in die Blutbahn bzw. das Gewebe)
Inhalativ
Oral
Dermal
Rektal
Seltenere Formen sind z.B. buccal (auf Wangenschleimhaut), sublingual (unter die Zunge), intraartikulär (in ein Gelenk) - Absorption (Resorption)
Zur Beschreibung der Resorption sind unterschiedliche Größen relevant:
Bioverfügbarkeit: Beschreibt, in welcher Geschwindigkeit und Konzentration ein Pharmakon im systemischen Kreislauf erscheint. Die Angabe erfolgt in Prozent der Ausgangskonzentration, bei i.v z.b 100%
Die Bioverfügbarkeit ist zum großen Teil von zwei Mechanismen abhängig
First-Pass-Effekt: Oral verabreichte Pharmaka sind beim Durchtritt der Leber einer ersten Verstoffwechselung unterworfen, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit führen kann
Fähigkeit zur Passage von Membranen: Abhängig vom Substanzcharakter
Bioäquivalenz: Zwei Pharmaka, die sich in ihrer Bioverfügbarkeit bei Anwendung gleicher Dosis nicht unterscheiden
- Distribution (Verteilung)
Nachdem das Pharmakon in die Blutbahn gelangt ist, erfolgt die initiale Verteilung zuerst in die am stärksten durchbluteten(!) Organe!
Wichtig zur Einschätzung der Verteilung in den Geweben sind:
- Verteilungskoeffizient = C (Konzentration in organischem Lösungsmittel) / C (Konzentration in Wasser)
Maß für die Polarität/Hydrophilie eines Stoffes - Verteilungsvolumen (V in Liter/kg) = M (Menge des Pharmakons) / C (Plasmakonzentration des Pharmakons)
Beschreibt die Verteilung eines Pharmakons zwischen Plasma und Gewebe - Lipophile Stoffe haben meistens ein großes Verteilungsvolumen
Plasmaproteinbindung: Pharmaka haben eine unterschiedliche Affinität an Plasmaproteine (wie z.B. Albumin) zu binden. - Wirksam ist nur der freie, ungebundene Anteil eines Pharmakons
Pharmaka können um die Plasmaproteinbindung konkurrieren !!
- Metabolisierung (Biotransformation)
Kinetik: Im Rahmen der Metabolisierung und Exkretion können bestimmte zeitliche Abläufe (Kinetiken) beobachtet werden:
Kinetik nullter Ordnung: Die Reaktion läuft mit konstanter Geschwindigkeit und ist unabhängig von der Substratkonzentration (z.B. Abbau von Alkohol)
Kinetik erster Ordnung: Die Reaktion verläuft proportional zur Substratkonzentration (gilt für die meisten Pharmaka)
Ablauf: Die Biotransformation kann in zwei Phasen unterteilt werden
Phase-I-Reaktion: Entstehung eines polaren Metaboliten (vorwiegend mittels Oxidation durch Cytochrom-P450-System) → Ermöglicht Phase-II-Reaktion
Phase-II-Reaktion: Konjugationsreaktion → Kopplungen des Metaboliten mit Glukuronsäure (häufigste Kopplungsreaktion), aktivierter Essigsäure, Schwefelsäure, Aminosäuren oder Glutathion - Exkretion
Clearance: Maß für Eliminationsleistung = fiktives Plasmavolumen, das innerhalb eines bestimmten Zeitraums vollständig von einer gegebenen Substanz befreit wird (→ z.B. Kreatinin-Clearance)
Halbwertszeit (HWZ): Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration eines Pharmakons die Hälfte der Ursprungskonzentration erreicht hat
Kontextsensitive Halbwertszeit: Von der Applikationsdauer abhängige Halbwertszeit eines Pharmakons
Nach 4 Halbwertszeiten sind mehr als 90% der Substanz eliminiert!
Alpha und Beta-Symphatomimetika
- Adrenalin (Affinität zu Alpha und Beta-Rezeptoren
Indikation: Kardiopulmonale Reanimation, Anaphylaktischer Schock, Lokale Vasokontraktion bei Lokalanästhesie
Wirkdauer: 1-2min
-> Kardial: Positiv inotrop, chromotrop, dromotrop
-> Gefäße: Dosisabhängig
Geringe Dosen -> B2-Stimulation mit Vasodilatation
Höhere Dosen -> A1-Stimulation mit Vasokontranktion
-> Zudem Glykogenolyse, Gluconeogenese, Bronchodilatation
UAW: HRS, Hyperglykämie, Tremor, Blutdruckanstieg, Nekrosen bei Applikation in Akren - Noradrenalin
Indikation: Mittel der Wahl beim septischen Schock, zudem möglich beim anaphylaktischen Schock und anderen Schockformen als Reserve
-> Stimulation v.a der alpha-Rezeptoren
-> Starke Vaskonstriktion !!! Reflektorische Abnahme der HF, Steigerung des Myokardialen Sauerstoffverbrauches und der Nachlast
Wirkdauer: 1-2min
UAW: bei höheren Dosen Hyperglykämie, HRS, Tremor, Unruhe etc. - Dopamin
Indikation: Massive Hypotension oder Schock (Nicht 1.Wahl)
-> Niedrige Dosis: Wirkung an Dopaminrezeptoren mit Erhöhung der Nieren und Mesenterialdurchblutung sowie Diurese
-> Mittlere Dosis: Stimulation von B1-Rezeptoren mit positiv inotrop, chromotrop, dromotrop
-> Hohe Dosis: Freisetzung von Noradrenalin -> indirekte Stimulation der A-Rezeptoren mit Vasokonstriktion und Blutdruckanstieg
Kontinuierliche i.v Verabreichung nötig, HWZ: 1-2 minuten
UAW: Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie - Dobutamin
Indikation: Mittel der Wahl bei kardialer Dekompensation und akuter Linksherzdekompensation
-> Wirkt v.a auf B1-Rezeptoren mit positiver Inotropie etc., A1- Vasoknstriktion und B2-Vasodilatation wirken entgegen und daher keine reflektorische Tachykardie !!
Alpha1-Symphatomimetika
Alpha1-Symphatomimetika
Wirkungen: Vasokonstriktion !!
Lokal wirksame Substanzen:
- Xylometazolin, Naphazolin, Phenylephrin, Oxymetazolin
Indikation: Anwendung als Nasenspray, tropfen oder Augentropfen
UAW: Schleimhautschäden, maximale Anwendung für 2 Wochen
Beta1- und Beta2-Symphatomimetika
- Orciprenalin
-> Positiv inotrop, chromotrop, dromotrop, Bronchodilatation
Indikation: Reservemittel bei akuter Bronchokonstriktion - Theoadrenalin
-> Mischung aus Theophyllin und Noradrenalin
Indikation: bedrohliche Hypotensionen v.a perioperativ
Beta-2 Symphatomimetika
-> Indikation: Asthma bronchiale, COPD, Reversibilitätstest bei Atemwegsobstruktion (Salbutamol), vorzeitig einsetzende Wehen (Tokolyse, Fenoterol), Hyperkaliämie
- Reliever, kurzwirksame 4-6h, sofortiger Wirkeintritt
Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Reproterol - Controller, langwirksame (12h), verzögerter Wirkeintritt
Formoterol (Auch schneller Wirkeintritt !!), Salmeterol
I.v Applizierbare Substanzen sind Fenoterol und Reproterol
UAW: Tachykardie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Nervosität, Tremor
Indirekte Symphatomimetika
- Methylphenidat
Indikation: Psychostimulans bei ADHS (strenge Indikation) und Narkolepsie
-> Verbessert Kurzzeitgedächtnis, feinmotorik, kognition
-> wirkt ähnlich wie Kokain und kann zu Missbrauch und Abhängigkeit führen
-> Kontrolle von Gewicht und Größe da Appetithemmend
UAW: Tachykardie, Unruhe, Schlaflosigkeit - Modafinil bei Narkolepsie
Alpha1-Blocker und Unselektive AlphaBlocker
- Substanzen die durch kompetitive Adrenorezeptorblockade die Erregungsweiterleitung an den symphatischen Nervenendigungen hemmen
- Pheoxybenzamin
Indikation: Phäochromozytom, neurogene Blasenentleerungs-störungen,
Irreversibler, unselektiver Alphablocker
-> Alpha1-Block Vasodilatation, Harnblasensphinktertonusminderung
-> Alpha2-Block Erhöht NA-Freisetzung, hebt teilweise den Blutdrucksenkenden Effekt auf
UAW: Orthostatische Dysregulation, Schwindel - Seletive Aplha1-Adrenorezeptorantagonisten
Wirkstoffe: Tamsulosin, Doxazosin, etc.
Indikation: Arterielle Hypertonie (Reservemittel), Benigne Prostatahyperplasie, Akuttherapie bei Harnleiterkolliken
-> Vasodilatation mit Blutdruckabfall, Relaxion der Harnblasenmuskulatur und Urethra
UAW: Orthostatische Dysregulation, Schwindel - Urapidil
Indikation: Hypertensive Krisen i.v
-> Blockiert alpha-1 Rezeptoren postsynaptisch -> TPW nimmt ab -> Blutdrucksenkung
UAW: Orthostatische Dysregulation, Schwindel
B-Blocker
Effekt der B-Blockade ist umso stärker je höher der Symphatikustonus ist
Indikationen: KHK, arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz, Tachykardien bei Hyperthyreose (Propanolol), Aortenstenose, HOCM, Sick-Sinus-Syndrom, VHF, Ösophagusvarizen (Propanolol, unselektive), essentieller Tremor (Propanolol), Phäochromozytom
Selektive B1-Blockade:
-> Atenolol (Einzigstes Hydrophil, Renale Elimination, sinnvoll bei Leberinsuffizienz), Bisoprolol (Höchste Beta-1Affinität) , Metoprolol (Standardpräparat) , Nebivolol (Längste Wirkdauer)
-> Herz
Negativ inotrop, dromotrop, chronotrop → RR↓, antiischämisch (Geringerer Sauerstoffverbrauch)
Automatie↓
Niere: Renin↓ → Renale Perfusion↓ und RAAS↓ (RR↓)
Fett: Lipolyse↓
Unselektive B-Blockade:
-> Propanolol (Spezielle Indikationen), Carvedilol (zudem alpha1-Blocker somit periphere Vasodilatation), Sotalol (lange Wirkdauer, aber zusätzlich Blockade von Kaliumkanälen)
-> Glatte Muskulatur peripherer Gefäße: Dilatation↓
Leber und Skelettmuskel: Glykogenolyse↓
Pankreas: Insulinsekretion↓
Fett: Lipolyse↓
Herz
Negativ inotrop, dromotrop, chronotrop → RR↓, antiischämisch (Geringerer Sauerstoffverbrauch)
Automatie↓
Niere: Renin↓ → Renale Perfusion↓ und RAAS↓ (RR↓)
Fett: Lipolyse↓
UAW:
- Nebenwirkungen unter β1-Rezeptorhemmung
Herz
Negativ inotrop → Hypotension und Zunahme einer Herzinsuffizienz
Negativ dromotrop → Block des Sinus-/AV-Knotens
Negativ chronotrop → Bradykardie
Niere: Renin↓ → Renale Perfusion↓
ZNS: Sedation, Kopfschmerz, Schlafstörungen, Albträume und depressive Verstimmung
Die β1-Selektivität von kardioselektiven Beta-Blockern lässt mit steigender Dosierung nach!
- Nebenwirkungen unter β2-Rezeptorhemmung
Dilatation der glatten Muskulatur↓ (vermehrte Kontraktion der Gefäße) → Minderperfusion in der Peripherie
Kalte Extremitäten, Potenzstörungen und Raynaud-Syndrom möglich
Glykogenolyse↓ → Hypoglykämie
Fett: Lipolyse↓ → Lipoproteine und Triglyceride↑
Bronchokonstriktion
UAW: Bronchokonstriktion, Potenzstörungen, Maskierung einer Hypoglykämie, Bardykardie, Blutdruckabfall, Sinus und AV-Blöcke, Verschlimmerung einer pAVK, Rebound-Effekt -> Langsam ausschleichen da unter Therapie Anzahl der Beta-Blocker zunimmt
Antisymphatotonika
Reduzieren die Katecholaminausschüttung an den peripheren synaptischen Synapsen
Indikation: Aufgrund vieler UAW nur als Reservemedikamente bei Arterielle Hypertonie
- Clonidin
Wirkung: Stimulation der Alpha-2 Rezeptoren führt zur verminderten Noradrenergen Ausschüttung sowie Senkung des Sympathikotonus und Abnahme des Blutdruckes
Indikation: 2. Wahl arterielle Hypertonie, Alkoholentzugsdelir !! Hypertensive Krise
UAW: Mundtrockenheit, Obstipation, Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Medikation - Alpha-Methyldopa
Indikation: Bei chronischer arterieller Hypertonie bei Schwangeren - Moxonidin
Indirekte Parasympathomimetika (Cholinesterasehemmer)
Wirksstoffe:
- Reversible: Donepezil, Neostigmin, Pyridostigmin, Rivastigmin, Galantamin, Physiostigmin
- Irreversible: Toxische Kampfstoffe Insektizide
Indikationen:
Neostigmin und Pyridostigmin: Postoperstive und Postoartale Darm- und Blasenatonie, paralytischer Ileus, Myasthenia gravis, Antagonisierung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien
Physostigmin i.v: Anticholinerges Syndrom bei Atropinintox, TZA, Neuroleptika etc
Donepezil, Galantamin und Rivastigmin: Leichte-Mittelschwere Demenz
UAW: Bradykardie und Herzrhythmusstörungen, Diarrhö
Schweißausbrüche , Vermehrter Speichel und Magensaft -> Ulzera
Übelkeit, Bronchospasmen und vermehrte BronchialSekretion, Harndrang
Direkte Parasymphatomimetika
Agonisten an M-Cholinrezeptoren
Indikationen:
Pilocarpin beim akuten Winkelblock lokal als Augentropfen, Mukoviszidosediagnostik zur Steigerung der Schweißsekretion, Offenwinkelglaukom
Bethandchol bei Blasen und Darmatonie
UAW: Am Auge: Miosis, Sehstörungen, transiente Myopie
Systemisch: Bradykardie mit HRS, Harndrang, Hyperhidrosis, Bronchokonsstriktiom
Parasymphatolytika
Anticholingerika und M-Cholinrezeptorantagonisten die inhalativ (Ipra und Tiotropiumbromid) , transdermal (Scopolamin), Augentropfen (Atropin, Tropiciamid, Scopolamid), oral, i.v (Atropin und Butylscoplamin) oder rektal gegeben werden können
Wirkstoffe:
- Zentralwirksame: Atropin, Scopolamin, Biperiden, Oxybutynin, Tropicamid
- Ohne ZNS-Wirkung: Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid, Butylscopolamin, Trospiumchlorid
Wirken als kompetitive Antagonisten an muskarinergen Cholinrezeptoren
Indikationen:
- Atropin: Bradykarde HRS (z.b AV-Block III Grades), Intoxikation mit Parasympathomimetika, Prämedikation, lokal als therapeutisches Mydriatikum
- Scopolamin: Antiemetisch v.a bei Kinetosen, zentral dämpfend
- Tropicamid: Diagnostisches Mydriatikum !
- Biperiden: Antidot bei Antipsychotika-induzierten extrapyramidalen Störungen (EPS)
- Ipratropiumbromid (Kurzwirksam) und Tiotropiumbromid (Langwirksam): COPD und Asthma bronchiale inhalativ
- Trospiumchlorid, Oxybutinin !! , Tolterodin: wirkt v.a auf glatte Muskulatur also bei Reizblase, Dranginkontinenz, Enuresis nocturna
- Butylscopalmin: Nicht ZNS-gängig, v.a auf glatte Muskulatur des Magen-Darmtraktes bei Spasmen wie z.b Gallenkolik, Nierenkolik etc.
UAW:
- Tachykardie, Mundtrockenheit, Obstipation mit Darmatonie, Miktionsbeschwerden bis Harnverhalt, Akkomodationsstörungen
Muskelrelaxantien und Dantrolen
- Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien
Indikation: Narkoseeinleitung zur Intubation und Aufrechterhaltung während Intubation
- Blockieren kompetitiv die N-Cholinrezeptoren, besitzen keine intrinsische Aktivität
- Wirkung setzt abhängig von der Rezeptordichte des jeweiligen Muskels an so z.b kleine Muskel wie Auge, Finger, Zehen zeurst und später Extremitätenmuskel, Stamm etc., als Letztes Zwerchfell und Interkostalmuskulatur
Mivacurium -> Kurze Wirkdauer von nur 15-20 Minuten
Rocuronium, Vecuronium -> Mittellange Wirkdauer von 30-50 Minute
Pancuronium -> Lange Wirkdauer von 40-90 Minuten
Können alle durch Acetylcholinesterasehemmer anatgonisiert werden wie z.b Neostigmin und Pyridostigmin
- Depolarisierende Muskelrelaxantien
Aktivierung der N-Cholinrezeptoren mit lang andauernden Depolarisation der motorischen Endplatte, können nicht antagonisiert werden !!
Indikation: Nur noch bei Blitznarkose im Notfall da sehr schneller Wirkeintritt nach 40-60s !!
Wirkdauer: 5-10 Minuten
Wirkstoffe: Succinylcholin
UAW: CK-Erhöhung (Myoglobinämie bis zur Rhabdomyolyse)
Herzrhythmusstörungen
Hyperkaliämie
Maligne Hyperthermie - Muskulär blockierende Stoffe
- Dantrolen hemmt die Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum
Indikation: Maligne Hyperthermie, Malignes Neuroleptisches Syndrom
Lokalanästhetika
- blockieren reversibel die spannungsabhängigen Natriumkanäle, bei niedrigen Dosen sensible Fasern und bei höheren auch die motorischen, zudem zu Beginn Schmerzfaser und später Temperatur, Berührung und Druckempfinden
- Wichtig ist dass LA ihre Wirksamkeit pH-abhängig entfalten und deshalb bei entzündetem Gewebe z.B schlechter wirken !!!
- Vor Injektion immer Aspiration um eine intravasale Injektion zu vermeiden !!
Einteilung in Ester und Amide:
- Ester
- werden durch Plasmacholinesterasen gespalten
- Procain (kürzeste Wirkdauer:30-60Min), Tertracain und Benzocain - Amidtyp
- werden in der Leber enzymatisch gespalten und längere Halbwertszeit
- Lidocain, Prilocain, Mepivacain, Ropivacain und Bupivacain (Sehr lange Wirkdauer)
UAW:
- Präkonvulsive Warnzeichen
Schwindel, Periorale Parästhesie, Seh- und Sprachstörungen (“verwaschen”), Muskelzittern, Generalisierter Krampfanfall
Koma mit Atemstillstand
- Herz
Kardiodepressiv
negativ ino-, dromo-, chronotrop
AV-Block III → Ventrikuläre Extrasystolie → Asystolie
- Kreislauf
Vasodilatation
Hypotonie
Schock mit Kreislaufstillstand
Eine typische Nebenwirkung von Prilocain ist die Methämoglobinämie
