H12.8: Translationeel onderzoek voor prostaat - en blaascarcinoom

Question 1

PSMA PET/CT

Answer 1

afbeeldingstechniek voor prostaatkanker

Question 2

de basis voor behandeling uitgezaaid prostaatkanker

Answer 2

androgeen depletie therapie (ADT)

Question 3

ADT

Answer 3

LHRH (ant)agonisten (zoek dit hypofyse mechanisme nog even op )

Question 4

agonist zal nooit gegeven worden aan

Answer 4

hoog-risico pt

Question 5

wanneer agonisten?

Answer 5

als je wil dat het lichaam zodanig veel ervan heeft dat het stopt met productie, maar dit geef je dus niet aan hog risico

Question 6

wanneer antagonisten?

Answer 6

hoog risico

Question 7

androgeenreceptor speelt ALTIJD een rol, zelfs bij resistentie of immuno

Question 8

wat doen androgenen?

Answer 8

> stimuleren androgeen receptor > androgeen receptor zorgt voor verschillende pathways, waaronder
- PSA stijging
- groei
- overleving

Question 9

niveaus van interventie AR

Answer 9

memoraid

Question 10

waar kan je allemaal ingrijpen AR?

Answer 10

1. voorkomen dat je androgenen produceert
2. omzetting naar het actieve DHT voorkomen
3. anti-androgenen

Question 11

castratie resistente prostaatkanker verschillende mechanismen

Answer 11

• AR alternative signaling (verandering ligand)
• AR splice varianten
• AR mutaties
• AR bypass signaling

Question 12

verandering van ligand

Answer 12

er kunnen ook andere minder actieve androgenen een rol gaan spelen, of gewoon een ander ligand

Question 13

AR splice varianten

Answer 13

allerlei verschillende varianten van de AR die niet goed gereguleerd worden

Question 14

AR mutaties

Answer 14

bv flutamide wordt een agonist ipv antagonist omdat de receptor zelf gemuteerd is

Question 15

AR bypass signaling

Answer 15

AR speelt geen rol meer en tumor groeit op een hele andere manier. vaak gaat die AR uiteindelijk ook gwn weg

(maar dit komt niet zo vaak voor)

Question 16

op welke niveaus kan je onderzoeken?

Answer 16

• mutaties
• gen expressie
• eiwit productie (bv PSA of PSMA (de target die nu gebruikt wordt voor imaging)
• enzym activiteit
• pathologie imaging

Question 17

veranderingen in DNA prostaatkanker mogelijkheden

Answer 17

• translocaties
• copy number

Question 18

copy number

Answer 18

amplificaties of deleties

Question 19

copy number voorbeeld

Answer 19

PTEN deletie (PTEN = suppressorgen)

Question 20

intra-heterogeniteit vd primaire tumor

Answer 20

in de primaire tumor zelf zijn ook verschillende gebieden waarin andere mutaties zijn, bovenop de verschillen tussen verschillende tumoren

Question 21

clonale heterogeniteit

Answer 21

bij een hele uitgezaaide tumor, verschillen binnen 1 pt tussen meta’s

Question 22

verschillende opties qua materiaal om te onderzoeken om modellen te maken

Answer 22

• vloeibare biopsies
  =bloed
  =urine
  =speeksel
  =semen
  = CTCs
• FFPE (formaline gefixeerd paraffine materiaal)
• ingevroren ‘vers’ materiaal: tumor en gezond weefsel
• levende biobank: experimentele modellen
  =cellijnen
  =organoiden
  =xenografts

Question 23

onderzoeksmodellen van eenvoudig naar moeilijk

Answer 23

2D cellijnen > 3D organodien > zebravis > kuiken embryo > muismodel

Question 24

in vitro modellen voor kanker

Answer 24

• cel-vrije modellen
  = in vitro transcriptie translatie systemen
  = gezuiverde eiwitten
• primaire cel culturen
  = cellen zullen na een bepaald aantal deling stoppen met groeien
• geïmmortaliseerde cellen
  = 2D cellijnnen
  = 3D organoiden
• computer modellen (in silico)
  = voorspellende modellen voor ontwerpen medicatie
  = modellen die gedrag van eiwitten of kankercellen voorspellen

Question 25

voordelen in vitro systemen

Answer 25

- gemakkelijk: standaardisatie, opschalen - puur menselijk TUMOR materiaal, geen contaminatie met normaal weefsel - oneindeige bron - eenvoudige manipulatie/behandeling - organ-on-chip systemen

Question 26

beperkingen in vitro systemen

Answer 26

- verlies van heterogeniteit (vooral bij klonale cellijnen afkomstig van 1 cel) - vers tumormateriaal niet altijd eenvoudig te verkrijgen - niet-fysiologische omgevong

Question 27

in vivo proefdier modellen

Answer 27

- proefdieren waarbij spontaan kanker ontstaat (vrijwel niet) - proefdieren waarbij kanker geïnduceerd kan worden =hormoon =carcinogene stoffen =transgene muizen (aan- en utizetten oncogenen en genetische modificatie) - proefdieren waarbij exogene kanker getransplanteerd kan worden (xenograft in immuun-deificiente muizen)

Question 28

in alle fasen zijn weer andere genen aan de gang

Question 29

voordelen PDX modellen

Answer 29

- levend wezen - puur menselijk TUMOR materiaal, geen contaminatie normaal weefsel - oneindeige bron - manipulatie/behandeling v muizen

Question 30

beperkingen PDX modellen

Answer 30

- niet alijtd makkelijk - muis-achtergrond (farmacokinestiek bv) - ethische aspecten - geen immuunsysteem

Question 31

complexe pt based modellen

Answer 31

- primaire biopten kweken - weefselplakjes - organ-on-chip modellen

Question 32

bij 2D modellen heb je geen cribiforme groei

Question 33

organoid kweken

Answer 33

we hopen dat dit soort model systemen een betere screeningstool zijn om voor compounds te screenen en selecteren

Question 34

alternatieven

Answer 34

- immuunsysteem - macrofagen (zijn er niet bij prostaat omdat dit zo langzaam groeit)