H10.8: Optimaliseren van systemische behandeling bij het mamacarcinoom m.b.v. translationeel onderzoek voor borstkanker

Question 1

wat is de meerwaarde van (neo)adjuvant

Answer 1

• het is beter cosmetisch mooi opereerbaar
• micro-meta
• het geeft info over hoe goed de tumor reageert op chemo; een hormoongevoelige tumor krijg je bijna nooit een pathologisch complete remissie met chemo.

Question 2

waarop reageren tumoren zonder BRCA mutaties goed?

Answer 2

platinum derivaten

Question 3

wat kunnen BRCA deficiente tumorcellen niet repareren?

Answer 3

dubbelstrengs DNA breuken

Question 4

wat doet platinum?

Answer 4

dubbelstrengs DNA breuken geven

Question 5

hoe kan je dubbelstrengs DNA breuken krijgen?

Answer 5

• PARP remmers
• platinum

Question 6

dat synthetic lethality hh

Question 7

hoe kom je erachter of er functioneel iets aan de hand is qua mutaties?

Answer 7

1. microscopische pathologie (HE, antilichamen)
2. moleculaire pathologie (biomarkers)
3. nieuwe technologie (genomics, proteomics); dit is alleen moeilijk te interpreteren: wat is bv de marker voor BRCA-ness?
4. functionele testen

Question 8

BRCA ness

Answer 8

damaged homologous recombination (HR) function due to the defects in HR-involved non-BRCA1/2 genes

Question 9

voordelen en nadelen nieuwe technologie

Answer 9

voordeel: snel, gemakkelijk te standaardiseren
nadeel: uitkomsten soms moeilijk te interpreteren

Question 10

voordelen en nadelen functionele testen

Answer 10

voordeel: je test wat je wil weten
nadelen: ingewikkelde procedures, experimenteel

Question 11

welke functionele testen hebben we?

Answer 11

1. kanker cellijnen
2. tumor organoïden
3. pt derived xenografts (PDX)
4. tumorplakjes

Question 12

kanker cellijn

Answer 12

tumor uit pt, cellen isoleren en groeien in kweekmedium

Question 13

kanker cellijnen voordelen en nadelen

Answer 13

voordelen: vernieuwbaar materiaal, betrouwbare gevoeligheidstesten
nadelen: niet altijd representatief voor tumor (je groeit maar 1 cel van zo’n tumor door), geen heterogeniteit (in die populatie van gekweekte cellen omdat het dus afkomstig is van maar 1 cel), 2D groei, langdurig proces

Question 14

kanker organoïden

Answer 14

tumor uit pt, kankerstamcellen isoleren en groeien in 3D kweekmedium

Question 15

kanker organoïden voordelen en nadelen

Answer 15

• voordelen: organoiden kunnen gebruikt worden om te voorspellen wat de respons is van pt/tumoren op bepaalde (neo-adjuvante) therapie, vernieuwbaar materiaal, lijkt meer op oorspronkelijke tumor
• nadelen: geen heterogeniteit (zo’n organoide is niet exact hetzelfde als de oorspronkelijke tumor), geen weefselarchitectuur (de originele tumor heeft infiltrerende immuuncellen, fibroblasten, stroma etc en dit is in organoïde afwezig) , langdurig proces

Question 16

PDX modellen

Answer 16

tumor uit pt doorgroeien in IMMUNODEFICIËNTE muis

Question 17

PDX modellen

Question 18

je moet dus opletten omdat je dingen die met immuunsysteem werken, zoals immunotherapie, bij bepaalde methdoen niet kan onderzoeken

Answer 18

zoals PDX modellen en organoide

Question 19

PDX modellen voordelen en nadelen

Answer 19

• voordelen: vernieuwbaar materiaal, tumor in een organisme, gevoeligheidstesten mogelijk
• nadelen: geen hoge doorvoer analyse mogelijk (dus je kan niet testen voor heel veel verschillende compounds), langdurig proces, niet elke tumor groeit in de muis, tumor verandert in de muis

Question 20

tumorplakjes

Answer 20

tumor uit pt, snijden in dunne plakjes, doorkweken in kweekmedium

Question 21

waarom hele dunne plakjes tumor?

Answer 21

de grondstoftoevoer moet dmv diffusie kunnen plaatsvinden en je wil niet dat het binnenste stuk necrotisch wordt

Question 22

tumorplakjes voordelen en nadelen

Answer 22

• voordelen: oorspronkelijke tumor, kortdurende testen, gevoeligheidstesten mogelijk
• nadelen: geen hoge doorvoer analyse mogelijk (je kan niet een onbeperkt aantal compounds testen), beperkte kweektijd (dus je kan alleen kortdurende tests doen), niet vernieuwbaar

Question 23

tumoren met BRCA1 of BRCA2 mutatie

Answer 23

defect in RAD51 ophoping na bestraling. welke functionele test zouden we dan kunnen gebruiken om pt te selecteren? => tumorplakjes (dit is de enige methode die niet te veel tijd kost)

Question 24

borst tumor plakjes methode

Answer 24

• tumor of biopt komt in kweekmedium naar het lab
• daar wordt het direct in plakjes gesneden
• dan bestraling (5-10Gy röntgen)
• 2 uur doorkweken
• fixeren en kleuren voor RAD51
• bij HR proficiente tumoren zie je dan ophopingen van RAD51

Question 25

wat moet er nog gebeuren voordat je zo’n plakjes test kan invoeren?

Answer 25

voorspellende waarde bepalen!

Question 26

voorspellende waarde bepalen hoe?

Answer 26

1. biopt afnemen voor behandeling met PARP remmer of cisplatine
2. pt behandelen
3. biopt op RAD51 testen
4. is RAD51 deficientie vorospellend voor gevoeligheid?
5. is gevoeligheid alleen aanwezig in RAD51 deficiente tumoren?