HC 15.7 Farmacotherapie van hartfalen

Question 1

Waar leidt hartfalen tot? Wat activeert het?

Answer 1

Hartfalen leidt tot neurohumorale activatie, die zet systemen in gang om het hartfalen te compenseren.

Question 2

Welke systemen worden dan geactiveerd door neurohumorale activatie?

Answer 2

• sympathicus ((nor)adrenaline)
• renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS)
• vasopressine (= AntiDiuretisch Hormoon, ADH)
  Korte termijn gunstig, lange termijn ongunstig (‘remodelling’)

Question 3

Hoe kan het sympathisch systeem hartfalen compenseren?

Answer 3

Een van die systemen is het sympathisch zenuwstelsel, adrenaline en noradrenaline hoog in het bloed. Ze grijpen aan op de bèta-1, bèta-2 en alfa-1 receptoren in het hart wat op korte termijn zorgt voor het versterken van de pompfunctie, maar op de lange termijn zorgt het voor myocyt hypertrofie, ischemie en ritmestoornissen. Daarnaast grijpen ze aan op de bèta-1 en bèta-2 receptoren (afgifte van renine) in de nier wat zorgt voor zoutretentie door de nier. En ze grijpen aan op de alfa-1 receptoren in de bloedvaten wat zorgt voor vasoconstrictie (kan het effect van het hart teniet doen, hart moet meer energie gaan leveren). Dit met het doel om de ondervulling van het lichaam te beperken.

Question 4

Wat gebeurt er met de bèta-receptoren na lange sympathicus stimulatie?

Answer 4

De bètareceptoren gaan op een gegeven moment down-reguleren omdat er continue stimulatie is van de sympaticus, het kan ook zo erg zijn dat ze uit het hart verdwijnen. Het is een zelfbeschermingssysteem.

Question 5

Op welk proces grijpen de farmacotherapie voor acuut hartfalen vooral in?

Answer 5

Het proces werkt zo je hebt een bètareceptor die een gestimuleerd G-eiwit kan activeren, die activeert vervolgens adenylyl cyclase: dit zet ATP om in cAMP. cAMP is een second messenger, cAMP zorgt ervoor via een cascade dat de calciumconcentratie in de cel omhoog gaat en dat de contractiekracht omhoog gaat. Fosfodiësterase kan cAMP afbreken.

Question 6

Wat is de farmacotherapie van acuut hartfalen?

Answer 6

• i.v. nitraten/lisdiuretica
• Dopamine
• Dobutamine (bètareceptor agonist)
• Fosfodiësteraseremmer (milrinon)
  Zorgt ervoor dat cAMP langer kan bestaan en dat de contractiekracht groter wordt.
• Calcium sensitizer (levosimendan)
  Maakt het hart gevoeliger voor calcium.

Question 7

Wat is de werking van nitraten/lisdiuretica bij acuut hartfalen?

Answer 7

Nitraten geven acuut dilatatie van de bloedvaten en verlagen zo de afterload waartegen het hart in moet pompen. Lisdiuretica is het sterkste diureticum dat we hebben en het verwijderd zo snel mogelijk van vocht.

Question 8

Wat is de werking van dopamine?

Answer 8

Stimuleert dosis-afhankelijk resp. D1/D2 (dopaminereceptoren zorgen voor vasodilatatie) > bèta1/bèta2 (als je een grotere dosis geeft kun je het hart stimuleren) > alfa1 (maar kans op vasoconstrictie en dat wil je niet, daarom wordt het nauwelijks meer gebruikt)

Question 9

Wat is de werking van dobutamine?

Answer 9

Stimuleert dosisafhankelijk bèta1 > bèta2/alfa1 (stimulatie van alfa 1 niet heel veel)

Question 10

Wat is het nadeel van farmacotherapie voor acuut hartfalen?

Answer 10

Op korte termijn zijn deze medicatie heel effectief, maar op de lange termijn zorgen deze medicatie toch voor oversterfte.

Question 11

Waarvoor zijn fosfodiësteraseremmers en calcium sensitizers vooral handig?

Answer 11

Fosfodiësteraseremmers en calcium sensitizers kunnen vooral ook handig zijn als de dichtheid van de bètareceptoren enorm is afgenomen. Ze grijpen namelijk in op het proces na de bètareceptor.

Question 12

Wat is de farmacotherapie van chronisch hartfalen?

Answer 12

• Diuretica
• RAS (renine angiotensine systeem) blokkers
• Mineralocorticoïd receptor antagonisten
• Bèta-receptor antagonisten
• Na/K-ATPase remmers

Question 13

Wat zijn de soorten diuretica die we gebruiken voor chronisch hartfalen?

Answer 13

Furosemide (lisdiuretica), bumetanide (lisdiuretica), hydrochloorthiazide (thiazidediuretica), chloortalidon

Question 14

Wat zijn de soorten RAS blokkers die we gebruiken voor chronisch hartfalen?

Answer 14

Captopril (ACE-R), enalapril (ACE-R), losartan (Angiotensine II antagonist), aliskiren (renineremmer)

Question 15

Wat zijn de soorten MR antagonisten de we gebruiken voor chronisch hartfalen?

Answer 15

Spironolacton, eplerenon

Question 16

Wat zijn de soorten bètareceptor antagonisten de we gebruiken voor chronisch hartfalen?

Answer 16

Metoprolol, carvedilol, bisoprolol

Question 17

Welke Na/K-ATPase remmer gebruiken we voor chronisch hartfalen?

Answer 17

Digoxine

Question 18

Wat zijn de diuretica?

Answer 18

• Vocht uitdrijvende middelen, het neemt geen oorzakelijke factor weg, het is een symptomatische behandeling.
• Er is bij deze middelen risico op hypokaliëmie, omdat er meer natrium achterblijft in de tubulus wordt er meer natrium opgenomen door de ENaCs en krijg je meer kalium verlies. Daarom is het handig om een kaliumsparend diureticum toe te voegen (amiloride en MR antagonisten).
• Het lichaam reageert op de diuretica door de renine release te verhogen, want het merkt dat het veel vocht en natrium verliest.

Question 19

Wat zijn RAS blokkers?

Answer 19

• Verlagen mortaliteit en remmen cardiale remodelling (remmen myocyt hypertrofie en fibrosering van de hartspier (deze factoren kunnen namelijk door angiotensine II worden beïnvloedt))
• ACE remmers combineren met of vervangen door AT1 receptor antagonisten / renine remmers: je hoeft niet voor een totale blokkade te zorgen maar een deel blokkeren is voldoende.
• Onvoorspelbare reactie in combinatie met diuretica: waarom? Omdat de bloeddruk dan in één keer helemaal in elkaar kan storten. Je weet namelijk niet hoe afhankelijk de patiënt is geworden van het RAS voor de handhaving van zijn bloeddruk.
• Als je het hele systeem zou uitschakelen kan je ook nierfunctiestoornissen krijgen.

Question 20

Wat zijn spironolacton en eplerenon?

Answer 20

• Aldosteron (i.e., mineralocorticoïd) receptor antagonisten
• Eplerenon is voor selectiever voor alleen MR: minder bijwerkingen (gynaecomastie bij mannen)
• Bertram Pitt et al.: reductie sterfte bij ernstig hartfalen (spironolacton) en post-MI (eplerenon) waarom? Omdat het niet alleen een diureticum is maar ook effecten van aldosteron in het hart kan blokkeren.
• Spironolacton blokkeert ook andere receptoren naast MR, daardoor kan spironolacton als bijwerking hebben gynaecomastie (borstvorming) bij mannen kan stimuleren, doordat het kan binden aan andere steroïdreceptoren (waar hormonen aan kunnen binden)
• Risico hyperkaliëmie

Question 21

Hoe ontstaat hyperkaliëmie tijdens aldosteron receptor blokkade?

Answer 21

• Te hoge doses MR blokkers
• Oudere patiënten hebben vaak een verlaagd aldosteron (zijn gevoeliger voor aldosteronblokkade)
• Nierfunctiestoornissen
• Co-medicatie (RAS blokkers en bètablokkers): angiotensine II is een belangrijke stimulans voor de afgifte van aldosteron, de bèta 1 receptor stimuleert de renine afgifte.

Question 22

Wat zijn de nieuwe ontwikkelingen onder de medicatie voor chronisch hartfalen?

Answer 22

• MR antagonist die geen (of minder) hyperkaliëmie veroorzaakt: finerenone
• Kaliumbinders (patiromer, natrium zirconium cyclosilicaat): dan kun je mogelijk toch ‘ongestraft’ > doses van RAS blokkers/MR antagonisten gebruiken. Het kalium wordt dan in het maagdarmkanaal al gebonden, zodat het niet kan worden opgenomen.
• Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2) (empagliflozin, dapagliflozin): remmen glucose en natrium reabsorptie (SGLT2 zorgt voor het cotransport van glucose met natrium). Ontwikkeld voor diabetes: onverwacht gunstige effecten bij hartfalen.

Question 23

Hoe werken bètareceptor antagonisten?

Answer 23

• Verlagen mortaliteit en verbeteren ejectiefractie (Karl Swedberg et al.)
• Waarom effectief? (immers negatief inotroop (minder contractiekracht) en chronotroop (minder frequent pompen): het kan anti-aritmisch zijn (omdat je de hartslag verlaagd), langere diastole (> O2 voorziening van het hart) en blokkade ‘slechte’ bèta-receptor effecten (necrose, hypertrofie, apoptose).
• Bouw dosis op: start low, go slow
• Als je de receptor blokkeert kan die ook weer upreguleren.

Question 24

Wat doet digoxine? (hartglycosiden)

Answer 24

• Remt Na+-K+-ATPase, dit verminderd de stroom van Na+ de cel uit, waardoor de intracellulaire [Na+] verhoogd, hierdoor neemt de Na+/Ca2+ exchange af, waardoor er meer Ca2+ beschikbaar is in de cel wat zorgt voor een grotere contractiekracht van het hart (inotropie stijgt).
• Remming sympathicus ([noradrenaline] verminderd) en doordat je de sympathicus remt stijgt de vagale tonus (parasympathicus wordt iets belangrijker).
• Geringe therapeutische breedte (kan leiden tot aritmiën en overlijden)