HC 13.1 Medicamenteuze behandeling - coronair syndroom

Question 1

Waaraan bindt het vrijgekomen von Willebrand factor? En wat is daarvan het gevolg?

Answer 1

De von Willebrand factor bindt aan de glycoproteïnereceptor – IIb/IIIa op de bloedplaatjes. Door deze bindingen worden er stoffen afgegeven door de bloedplaatjes.
- Adenosinedifosfaat (ADP)
- Tromboxaan (TxA2)
- 5-hydroxytryptamine (serotonine)

Question 2

Wat is de invloed van de stoffen die worden afgegeven door de bloedplaatjes door binding van VWF? (serotonine, adenosinedifosfaat, thromboxaan)

Answer 2

Thromboxaan en ADP zorgen voor vasoconstrictie. Daarnaast zorgen deze stoffen er voor dat er nog meer bloedfactoren worden aangetrokken.

Question 3

Hoe kunnen de bloedplaatjes fibrinogeen binden?

Answer 3

De plaatjes hebben op hun oppervlak ook de GPreceptor IIb/IIIa zitten wat fibrinogeen kan binden. Zo kan er een stolsel ontstaan.

Question 4

Wat is de functie van prostaglandine I2?

Answer 4

PGI2 = wordt uit de endotheelcellen afgegeven (prostaglandine I2), remt de stollingsvorming door verhoging van de second messenger cAMP. Ze binden aan receptoren op de bloedplaatjes, zodat het stolsel niet groter wordt.

Question 5

Hoe wordt een stolsel weer afgebroken?

Answer 5

Als het stolsel zijn werking heeft gedaan vindt de fibrinolyse/trombolyse plaats en wordt fibrine afgebroken. Dit gebeurt door het lichaamseigen eiwit plasmine.

Question 6

Wat zijn de soorten trombocytenaggregatieremmers?

Answer 6

• Aspirine (COX remmer)
• Dipyridamol (fosfodiësteraseremmer: fosfodiësterase breekt cAMP af)
• Clopidogrel (ADP-receptorblokker)
• Abciximab (monoclonaal antilichaam), Eptifibatide, Tirofiban
• Epoprostenol

Question 7

Wat is de functie van aspirine?

Answer 7

Aspirine (COX remmer): kan de tromboxaan synthese remmen in de bloedplaatjes. Vaak krijgen mensen die een myocardinfarct hebben gehad aspirine.

Question 8

Wat is de functie van dipyridamol?

Answer 8

Dipyridamol (fosfodiësteraseremmer: fosfodiësterase breekt cAMP af): remt de adhesie van bloedplaatjes aan het oppervlak.

Question 9

Wat is de functie van clopidogrel?

Answer 9

Clopidogrel (ADP-receptorblokker): is een prodrug en wordt dus pas actief als het omgezet is in het lichaam en blokkeert dan de adenosinedifosfaatreceptor.

Question 10

Wat is de functie van Abciximab, Eftifibatide, Tirofiban?

Answer 10

Abciximab (monoclonaal antilichaam), Eptifibatide, Tirofiban: blokkeren de glycoproteïne IIb/IIIa receptor.

Question 11

Wat is de functie van epoprostenol?

Answer 11

Epoprostenol: natuurlijk prostacycline

Question 12

Wat doet cyclo-oxygenase in bloedplaatjes? En hoe kan dit geremd worden?

Answer 12

Cyclo-oxygenase (COX) komt onder andere voor in bloedplaatjes en is daar verantwoordelijk voor de afgifte van tromboxaan, wat zorgt voor plaatjesaggregatie. COX-remmers zijn NSAIDs: zoals aspirine, remmen de vorming van thromboxaan en dus de plaatjesaggregatie.

Question 13

In welke dosering wordt aspirine gegeven? En waarom wordt het niet preventief gegeven?

Answer 13

Voor de werking is er slechts een kleine dosering nodig. Aspirine wordt niet preventief geslikt, omdat dit kan leiden tot maagbloedingen.

Question 14

Wat is het verschil tussen COX-1 en COX-2?

Answer 14

• COX1: is altijd aanwezig (constitutief enzym), die zich bevindt in de bloedplaatjes, maagwand, nieren en darmen. Aspirine remt COX-1 irreversibel al in hele lage doseringen. Aangezien bloedplaatjes geen nieuw COX kunnen aanmaken, moeten deze geheel worde vervangen om opnieuw werkzaam COX te hebben.
• COX2: is induceerbaar en wordt geactiveerd bij inflammatie door macrofagen, synoviocyten en endotheelcellen. COX-2 wordt alleen geremd door aspirine in een hele hoge dosering. COX-2 is constitutief aanwezig in de hersenen, nieren en ovarium.

Question 15

Wat kunnen de oorzaken zijn voor aspirine resistentie?

Answer 15

• Genetische aspirine resistentie (polymorfismen in COX-1 gen)?
• Upregulatie COX-2 (o.i.v. lokaal ontstekingsproces) dat mogelijk dan ook thromboxaan kan vormen?
• Interactie met andere NSAIDs (ibuprofen, indomethacine) die wel de bindingsplaats op COX-1 bezetten (zodat aspirine er niet bij kan en snel uit het lichaam verdwijnt), maar minder effectief zijn (reversibel effect)? Je geeft ibuprofen en indomethacine (reversibel effect) meestal in hoge hoeveelheden en aspirine (irreversibel effect, als de COX is uitgeschakeld blijft dat zo) maar in kleine hoeveelheden.

Question 16

Wat zijn de man-vrouw verschillen voor aspirine?

Answer 16

Bij mannen verlaagt aspirine het risico op MI, bij vrouwen juist het risico op beroerte (en niet andersom).

Question 17

Door welk enzym wordt clopidogrel geactiveerd? En wat is de theorie hierover?

Answer 17

• Activatie onder invloed van CYP2C19 in de lever.
• Genvarianten van dit enzym doen dit goed of slecht
• Theorie: patiënten met de ‘slechte’ variant reageren niet op clopidogrel (1/3 van de westerse bevolking, 40% van de zwarten en 50% van de Aziaten), gevolg: meer doden, infarcten en dotterbehandeling.

Question 18

Wat is de oplossing voor clopidogrel resistentie?

Answer 18

Hoewel het concept niet 100% bewezen is, zijn er nu ook stoffen ontwikkeld die CYP2C19-onafhankelijk worden geactiveerd (prasugrel) of die meteen actief zijn (ticagrelor, cangrelor).

Question 19

Hoe kan de bloedstollingscascade worden geremd?

Answer 19

De synthese van verschillende stoffen in de stollingscascade wordt geremd door coumarines (vitamine K antagonisten). Deze worden oraal toegediend. Heparine heeft ook een remmend effect maar werkt direct op de stoffen binnen de stollingscascade en kan subcutaan of intraveneus worden toegediend.

Question 20

Welke anticoagulantia kennen we?

Answer 20

Coumarinederivaten, DOACs, Trombine remmers en heparine.

Question 21

Hoe werken coumarinederivaten?

Answer 21

Coumarinederivaten (fenprocoumon, acenocoumarol) zijn vitamine K antagonisten die de vitamine K afhnakelijke synthese van stollingsfactoren II, VII, IX en X remmen. Ze moeten oraal worden ingenomen en werken pas na enkele dagen. De stollingsdienst houdt in de gaten of het effect van deze middelen goed is. Dit zijn namelijk stoffen waarvan de kinetiek heel erg gevoelig is. Ze kunnen bijvoorbeeld binden aan plasma eiwitten waardoor ze minder effect hebben. Ze kunnen ook een reactie hebben met andere middelen dan kunnen ze minder goed werken.

Question 22

Hoe werken trombine remmers? Wat zijn de voordelen en nadelen?

Answer 22

Trombine remmers (hirudine (intraveneus) en dabigatran (etexilaat oraal)(prodrug)). Aan deze middelen hoef je geen metingen te laten doen door de stollingsdienst, daarnaast werken deze middelen gelijk en niet pas na eer paar dagen. Uit onderzoek is toch gebleken dat de werking van dabigatran door kan schieten. De concentratie van dit middel zou je dus ook eigenlijk moeten controleren, maar dit kost veel geld en deze middelen zijn van zichzelf al veel duurder dan de coumarinederivaten.

Question 23

Hoe werkt heparine?

Answer 23

Heparine (intraveneus of subcutaan) bindt irreversibel aan antithrombine III (ATIII) en dit complex remt trombine en factor Xa en werkt direct.

Question 24

Wat is heparine?

Answer 24

Heparine is een heel mengsel van stoffen, vaak verkregen uit dieren. Dit heeft een nadeel wat betreft de zuivering (allergische reacties). Het bestaat uit polysachariden en glycosaminoglycuronsulfaat (MW 12-15 kD). Voor binding aan ATIII is een pentasaccharide-structuur nodig, en voor binding aan trombine een ketenlengte van minstens 18 monosachariden. Er is wel een manier gevonden om alleen kleine monosachariden over te houden: low molecular weight heparins (MW 4-6 kD): synthetische pentasacchariden (fondaparinux s.c., idraparinux i.m.) en directe Xa remmers: rivaroxaban.

Question 25

Welke stoffen zijn betrokken bij de trombolyse?

Answer 25

tPA zet plasminogeen om in plasmine. Bij een trombolyse wordt de stap van tPA nagebootst.

Question 26

Met welke stoffen kan tPA voor de trombolyse worden nagebootst?

Answer 26

• Streptokinase (uit streptokokken): goedkoop, maar > risico op allergische reactie.
• Urokinase (uit humane niercellen)
• Tissue plaminogen activator (tPA) = alteplase (recombinant techniek) –> het tPA werd zelf gemaakt. Andere vormen: Reteplase, Tenecteplase.

Question 27

Wat is de behandeling van een myocardinfarct?

Answer 27

• Pijnstiller (morfine)
• Evt. Atropine (muscarine receptor antagonist, remmende factor van het hart wegnemen (minder risicovol (aritmiën) dan het via de sympathicus (bèta agonisten) aanpakken)
• Trombolytica in combinatie met aspirine en heparine/LMWH
• Secundaire preventie (aspirine, bèta-blokkers, RAAS blokkers en/of cholesterolsytheseremmers)